【文章內(nèi)容簡介】 員應(yīng)有相應(yīng)的培訓(xùn) 人員培訓(xùn) ?培訓(xùn)計(jì)劃 ?培訓(xùn)文件 ?培訓(xùn)效果評(píng)估 ?初級(jí)培訓(xùn)及再培訓(xùn)的課程 ?來訪者合同商相關(guān)培訓(xùn)的課程 審計(jì)自檢 ?應(yīng)有審計(jì)和內(nèi)部自檢標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程 ?對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行記錄 ?對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行分類 ?對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行整改 ?對(duì)審計(jì) /自檢結(jié)果的通告、監(jiān)控和評(píng)估流程 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施管理 ?有實(shí)驗(yàn)室設(shè)施的構(gòu)建和改造計(jì)劃 ?在構(gòu)建和改造期間和結(jié)束后應(yīng)有適當(dāng)?shù)尿?yàn)收和驗(yàn)證 ?實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的選擇原則 ?配有標(biāo)準(zhǔn)儀器的后備電源 ?實(shí)驗(yàn)室設(shè)施安全準(zhǔn)則 檢驗(yàn)活動(dòng)外包管理 ?有選擇、審計(jì)、批準(zhǔn)和使用外包實(shí)驗(yàn)室的正式流程 ?建立質(zhì)量協(xié)議明確質(zhì)量責(zé)任 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 13. 參數(shù)放行： ① 參數(shù)放行的概念與歷史背景：是指依據(jù)有效的控制、監(jiān)測(cè)以及滅菌工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，對(duì)產(chǎn)品的無菌保證進(jìn)行評(píng)價(jià)，以替代根據(jù)成品檢驗(yàn)結(jié)果的放行系統(tǒng)。目前僅限于用于濕熱滅菌生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品。 ② 國際上參數(shù)放行開始于 20世紀(jì) 80年代，在美國率先用于最終滅菌工藝的大容量注射劑。目前很多發(fā)達(dá)國家用參數(shù)放行替代無菌檢驗(yàn)。 ③ 我國 SFDA在 2023年前后，討論下實(shí)行參數(shù)放行問題，目前已有兩家企業(yè)部分產(chǎn)品試行。 ② 參數(shù)放行的基本條件：我國制定了參數(shù)放行規(guī)定，具體規(guī)定和關(guān)鍵控制點(diǎn)如下 a. 滅菌工藝必須經(jīng)驗(yàn)證或定期再驗(yàn)證，無菌保證值不低于 6。 b. 確定滅菌關(guān)鍵參數(shù)和次要參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵參數(shù)為直接影響滅菌效果的參數(shù)，如果關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生偏差無法保證無菌保證值達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，即使無菌檢驗(yàn)結(jié)果為合格，該批產(chǎn)品仍被判為無菌不合格 。 c. 建立滅菌前含菌標(biāo)準(zhǔn)。 d. 用于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)應(yīng)無菌，以消除二次污染的危險(xiǎn)。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 13. 參數(shù)放行： e. 生產(chǎn)環(huán)境符合 WHO GMP的要求，實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)控。 f. 所有原輔料供應(yīng)商均通過質(zhì)量審計(jì)，制定原料微生物標(biāo)準(zhǔn)。 g. 產(chǎn)品的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證應(yīng)能保證在滅菌和有效期內(nèi)密封完好性。生產(chǎn)過程能保證有密封缺陷的產(chǎn)品不流入市場(chǎng)。 h. 有充分的措施保證未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品不發(fā)橫混淆。 i. 企業(yè)隊(duì)對(duì)無菌保證系統(tǒng)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。 ③ 實(shí)施參數(shù)放行的意義： a. 是 GMP發(fā)展與技術(shù)進(jìn)步的必然結(jié)果，它更加體現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制以過程控制為重點(diǎn)的基本思想。 b. 能全面提高無菌生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，不斷深化實(shí)施 GNP。 c. 是向管理要效益重要途徑。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 1. 質(zhì)量管理體系的概念及其作用 2. 質(zhì)量管理體系審核的內(nèi)容 3. 質(zhì)量管理體系審核的形式 4. 藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP自檢 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 1. 質(zhì)量管理體系的概念及其作用 2. ISO9004： 2023的概念：最高管理者應(yīng)按策劃的時(shí)間間隔評(píng)審質(zhì)量管理體系，以確保其持續(xù)的適宜性充分性和有效性。 3. 組織的最高管理者通過評(píng)審，全面系統(tǒng)的對(duì)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)和支持過程的業(yè)績進(jìn)行自身評(píng)估，以便明確質(zhì)量目標(biāo)，持續(xù)改進(jìn)。 2. 質(zhì)量管理體系審核的被容：質(zhì)量方針目標(biāo)和質(zhì)量計(jì)劃的審核；新產(chǎn)品開發(fā)的質(zhì)量管理；原輔料、包裝材料及外購件的質(zhì)量管理；生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理；質(zhì)量控制；過程控制的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法；使用過程的質(zhì)量管理；質(zhì)量成本；群眾性全面質(zhì)量管理活動(dòng)；質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及職責(zé)；質(zhì)量管理培訓(xùn)及教育；質(zhì)量管理文件及管理；計(jì)量與測(cè)試技術(shù)；質(zhì)量信息管理；質(zhì)量審核等。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 3. 質(zhì)量管理體系審核的形式 通常分為內(nèi)部審核和外部審核兩大類 外部質(zhì)量體系審核由需方派出審核員按合同規(guī)定對(duì)他的供方的質(zhì)量體系的審核為第二方審核。供應(yīng)商審計(jì)屬于第二方審核，也就是外部質(zhì)量體系審核。 內(nèi)部審核為第一方審核，是企業(yè)組織的對(duì)自己企業(yè)的審核，也稱自檢。 4. 藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP自檢： ① GMP要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按照預(yù)定的程序，對(duì)人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品回收等定期進(jìn)行檢查，以證實(shí)與規(guī)范的一致性。 ② 自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)形成自檢報(bào)告，內(nèi)容包括自檢的結(jié)果、評(píng)價(jià)的結(jié)論及改進(jìn)措施和建議。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 ② GMP自自檢的目的和作用：能及時(shí)評(píng)估是否符合 GMP要求及符合的程度；評(píng)估企業(yè)制定制度是否符合 GMP及相關(guān)法律法規(guī)要求及制度的貫徹情況；是一項(xiàng)迎接藥品監(jiān)管部門 GMP檢查的一項(xiàng)重要工作；能及時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題便于整改和提高。 ③ 企業(yè)開展 GMP自檢：抓好四個(gè)方面：自檢隊(duì)伍及資質(zhì)；自檢計(jì)劃的制定；自檢的實(shí)施程序；自檢后的整改。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 1. 質(zhì)量改進(jìn)的基本概念 2. 質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義 3. 質(zhì)量改進(jìn)的管理 4. 質(zhì)量改進(jìn)的工作方法 5. 質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 1. 質(zhì)量改進(jìn)的基本概念：對(duì)現(xiàn)有的質(zhì)量水平在控制和維護(hù)的基礎(chǔ)上加以提高和突破，將質(zhì)量提高到一個(gè)新的水平，該過程稱之為質(zhì)量改進(jìn)。 2. ISO9000:2023標(biāo)準(zhǔn)的定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于增加滿足質(zhì)量要求的能力。 ① 質(zhì)量改進(jìn)是質(zhì)量管理的一部分，包含本自身質(zhì)量的改進(jìn)和對(duì)質(zhì)量管理體系及各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)的改進(jìn)。 ② 質(zhì)量改進(jìn)的作用是致力于滿足質(zhì)量要求的能力，必須以創(chuàng)造性的思維方式或措施探索新的活動(dòng)，替代或改變?cè)瓉淼臓顟B(tài)，達(dá)到新的水平。 ③ 質(zhì)量改進(jìn)以有效性和效率作為改進(jìn)活動(dòng)的準(zhǔn)則。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)是一個(gè)不斷改進(jìn)的過程，并不一定一次就達(dá)到預(yù)期的效果。 ⑤ 質(zhì)量改進(jìn)是質(zhì)量管理的靈魂，是衡量一個(gè)組織是否有競(jìng)爭(zhēng)力的一個(gè)重要指標(biāo)。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 2. 質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義： ① 制藥企業(yè)面臨競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈、重復(fù)投資嚴(yán)重、整體運(yùn)行效率低、普遍面臨降價(jià)壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴(yán)格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認(rèn)真開展質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng)能不斷提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。 ② 質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)才能源源不斷的滿足客戶要求；質(zhì)量改進(jìn)能找出企業(yè)產(chǎn)生問題的根源，為企業(yè)贏得長久的競(jìng)爭(zhēng)力；質(zhì)量改進(jìn)有助于提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，有助于企業(yè)達(dá)到新的標(biāo)準(zhǔn)要求；質(zhì)量改進(jìn)需要企業(yè)全員參與。 ③ 質(zhì)量改進(jìn)的組織：質(zhì)量改進(jìn)委員會(huì)、 QC小組。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的四個(gè)關(guān)鍵：管理層的決心和支持；核心骨干隊(duì)伍的建設(shè)和培養(yǎng)；讓每個(gè)員工都參與到才進(jìn)活動(dòng)中；對(duì)結(jié)果的測(cè)量和評(píng)定。 ⑤ 質(zhì)量改進(jìn)的工作方法： PDCA循環(huán)。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施：略。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 2. 質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義： ① 制藥企業(yè)面臨競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈、重復(fù)投資嚴(yán)重、整體運(yùn)行效率低、普遍面臨降價(jià)壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴(yán)格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認(rèn)真開展質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng)能不斷提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。 ② 質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)才能源源不斷的滿足客戶要求；質(zhì)量改進(jìn)能找出企業(yè)產(chǎn)生問題的根源，為企業(yè)贏得長久的競(jìng)爭(zhēng)力；質(zhì)量改進(jìn)有助于提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，有助于企業(yè)達(dá)到新的標(biāo)準(zhǔn)要求；質(zhì)量改進(jìn)需要企業(yè)全員參與。 ③ 質(zhì)量改進(jìn)的組織：質(zhì)量改進(jìn)委員會(huì)、 QC小組。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的四個(gè)關(guān)鍵：管理層的決心和支持；核心骨干隊(duì)伍的建設(shè)和培養(yǎng)；讓每個(gè)員工都參與到才進(jìn)活動(dòng)中；對(duì)結(jié)果的測(cè)量和評(píng)定。 ⑤ 質(zhì)量改進(jìn)的工作方法： PDCA循環(huán)。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施：略。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) ? PDCA循環(huán)（戴明環(huán)） P (Plan) – 計(jì)劃 ? 分析現(xiàn)狀 P D ? 原因分析 ? 確定主要問題 A C ? 制定改進(jìn)計(jì)劃 D (Do) 實(shí)施 ? 嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行 。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) ?PDCA循環(huán) C (Check) – 檢查 ? 檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo) A (Action) 處理 ? 總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行 ? 遺留問題轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升 ，持續(xù)改進(jìn)，永無止境 質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn) 顧客 要求 管理職責(zé) 資源 管理 測(cè)量 /分析 /改進(jìn) 產(chǎn)品 實(shí)現(xiàn) 產(chǎn)品 輸入 輸出 增值活動(dòng) 信息流 顧客 滿意 第二部分 驗(yàn) 證 1. 驗(yàn)證概述 2. 驗(yàn)證的分類 3. 實(shí)施驗(yàn)證的程序 4. 驗(yàn)證文件 5. 清潔驗(yàn)證專題 6. 設(shè)備驗(yàn)證專題 驗(yàn)證的概述 1. 驗(yàn)證的起源：起源于美國。美國 FDA于 1976年6月 1日發(fā)布了“大容量注射劑 GMP規(guī)程，”首次提出驗(yàn)證要求。 2. 驗(yàn)證的定義：我國的 GMP定義為“證明任何程序和方法、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、行為或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的活動(dòng)”。 驗(yàn)證的概述 1. 驗(yàn)證的意義： a. 驗(yàn)證是確立生產(chǎn)運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)的必要手段。 b. 藥品生產(chǎn)過程的管理遵循動(dòng)態(tài)法則，用標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控生產(chǎn)并在生產(chǎn)中不斷根據(jù)實(shí)際情況對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 c. 培訓(xùn)人員： GMP驗(yàn)證是一系列的試驗(yàn)，測(cè)試過程是在工程技術(shù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行的。崗位人員在操作中學(xué)習(xí)，并從學(xué)習(xí)中熟練，是一個(gè)嚴(yán)格的“練兵”過程，通過這一過程可使崗位操作人員大大減少制造過程的差錯(cuò)。 驗(yàn)證的概述 1. 驗(yàn)證的意義： d. 優(yōu)化工藝： GMP驗(yàn)證除為擬定的工藝可行性提供依據(jù)外，還是對(duì)工藝的研究過程，期間自然會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)工藝的優(yōu)化辦法：優(yōu)選批量的規(guī)模大?。煌晟粕a(chǎn)控制和質(zhì)量控制；降低能源費(fèi)用，縮短操作時(shí)間；優(yōu)化分析化驗(yàn)規(guī)程，提高生產(chǎn)技術(shù)規(guī)格等。 e. 保證質(zhì)量：實(shí)踐證明沒有驗(yàn)證過的工藝是不能始終如一地生產(chǎn)出高質(zhì)量產(chǎn)品的。過去，質(zhì)量控制大都只包括成品的化驗(yàn)與檢查，其與質(zhì)量保證是有差別的，而 GMP驗(yàn)證才是保證質(zhì)量的基礎(chǔ)。理由：樣品量有限；對(duì)一樣品所能進(jìn)行的化驗(yàn)項(xiàng)目有限；試驗(yàn)本身靈敏度有限。驗(yàn)證以數(shù)據(jù)說明從原料到中間生產(chǎn)過程控制是保證質(zhì)量的有效措施。 f. 降低成本：驗(yàn)證可優(yōu)化工藝，降低生產(chǎn)和質(zhì)量成本，如降低報(bào)廢、返工、索賠及不良反應(yīng)法庭庭審費(fèi)用等。 驗(yàn)證概述 4. 驗(yàn)證的原則要求及范圍 ① 我國 GMP對(duì)驗(yàn)證的四項(xiàng)要求： a. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。 b. 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 c. 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 d. 驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。 驗(yàn)證概述 ② 驗(yàn)證的范圍 a. 廠房、設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)驗(yàn)證 b. 物料（原料、輔料、包裝材料的驗(yàn)證）。 c. 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證。 d. 工藝的驗(yàn)證。 e. 產(chǎn)品的驗(yàn)證。 f. 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更時(shí)的驗(yàn)證 。 驗(yàn)證的分類 ? 驗(yàn)證分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證。 1. 前驗(yàn)證：前驗(yàn)證是指一項(xiàng)工藝、一個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)處方、一個(gè)設(shè)備一個(gè)系統(tǒng)或一種材料再投入使用前，證明能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的質(zhì)量活動(dòng)。 ? 新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備或新系統(tǒng)，主要原料的變更生產(chǎn)關(guān)鍵供需及設(shè)備及其變更必須進(jìn)行前驗(yàn)證。 ? 前驗(yàn)證是實(shí)現(xiàn)新工藝由研發(fā)部門相聲站部門轉(zhuǎn)移的必要條件。是新產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。 ? 術(shù)語：確認(rèn)、設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、產(chǎn)品驗(yàn)證。 驗(yàn)證的分類 ? 術(shù)語： a. 預(yù) 確認(rèn)：通常指對(duì)工程設(shè)計(jì)的審查確認(rèn)，也包括對(duì)原材料、設(shè)備供應(yīng)商、工程施工單位的選定。 b. 安裝確認(rèn)：指對(duì)所安裝的設(shè)備規(guī)格和外觀質(zhì)量、安裝場(chǎng)所、安裝過程和安裝后進(jìn)行的各項(xiàng)檢查及相關(guān)技術(shù)資料（操作說明書、維修手冊(cè)、備品清單等文件編號(hào)、登記、歸檔）的匯編。 c. 運(yùn)行確認(rèn)：指證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的（空載）運(yùn)行試驗(yàn)。（試車） d. 性能確認(rèn)：指模擬生產(chǎn)過程的試驗(yàn)、先空白后藥物的負(fù)載（替代物）運(yùn)行試驗(yàn)。 e. 產(chǎn)品驗(yàn)證：