【正文】 ③ 偏差管理職責(zé) a. 操作人員：在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)任何偏差應(yīng)記錄在生產(chǎn)記錄或其他規(guī)定的受控文件中并立即項(xiàng)生產(chǎn)主管報(bào)告。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 7. 偏差管理： ① 概念：偏差是對(duì)批準(zhǔn)的程序、指令或建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。 ⑤ 趨勢(shì)分析：及批產(chǎn)品評(píng)價(jià)時(shí)與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比和比較來確定工藝參數(shù)控制的趨勢(shì)。 h. 如有偏差產(chǎn)生，偏差調(diào)查是否已經(jīng)完成，各項(xiàng)糾偏措施的完成情況及綜合評(píng)價(jià)的最終成品質(zhì)量影響。 d. 潔凈區(qū)域的環(huán)境條件是否受控。 ③ 批評(píng)價(jià)的一般流程：一般可分為以下幾個(gè)方面。偏差處理情況及糾偏措施對(duì)最終成品方形的影響。 ② 批評(píng)價(jià)職責(zé) a. 各工段主管 /實(shí)驗(yàn)室主管：負(fù)責(zé)對(duì)所屬工段的生產(chǎn)檢驗(yàn)過程及其記錄進(jìn)行復(fù)核。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 6. 藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。 ② 企業(yè)制定召回計(jì)劃和組織實(shí)施。專業(yè)：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸醫(yī) /藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)和制藥工藝學(xué)、生物學(xué)。內(nèi)容包括 GMP相關(guān)法律法規(guī)文件的最新要求和進(jìn)展，及企業(yè)更新的新的管理標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。 ② 培訓(xùn)內(nèi)容： a. 基礎(chǔ)培訓(xùn) :新招聘員工在正式錄用起一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行基礎(chǔ)培訓(xùn)。 j. GMP執(zhí)行情況的監(jiān)控。 f. 供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)督。 b. 生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控。 f. 檢查本部門、廠房和設(shè)備維護(hù)情況。 b. 評(píng)價(jià)各種批記錄。 ⑤ 管理回顧。 ① 管理承諾 :高級(jí)管理層對(duì)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行負(fù)最終職責(zé)，應(yīng)有書面規(guī)定和有效傳達(dá)貫徹。 b. GMP是 QA的一部分，他應(yīng)確保按產(chǎn)品預(yù)定用途，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。（ 6個(gè)原則） ③ 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系要素。 ⑤ 必須立足現(xiàn)在，展望未來、持續(xù)改進(jìn)。從企業(yè)的最高管理層到到各級(jí)職能管理部門對(duì)質(zhì)量的承諾，是質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。 ⑤ 數(shù)據(jù)的修約應(yīng)舍近機(jī)會(huì)相同的修約原則。注意以下幾點(diǎn)： ① 內(nèi)容真實(shí)記錄及時(shí)。 ⑦ GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 技術(shù)文件：本組織的可操作的的工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)、中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)、以及原輔料、包裝材料和成品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法。 ⑤ 管理文件的編寫：依據(jù) GMP的要求及相關(guān)之南。 ③ 驗(yàn)證制度：闡述本公司驗(yàn)證活動(dòng)的策略、成員、范圍、頻率及要求等。 ② 組織的質(zhì)量方針與目標(biāo)：詳細(xì)闡述組織的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)以及仿真與目標(biāo)的關(guān)系 。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP文件的策劃 在制定 GMP文件前應(yīng)策劃確定： GMP文件的范圍、文件架構(gòu)、編寫原則和編寫依據(jù)。 ② GMP文件的意義： a. 明確質(zhì)量保證體系的作 ,使整個(gè)藥品生產(chǎn)“有章可循”。 顧客滿意是質(zhì)量活動(dòng)的終結(jié)目標(biāo)。 質(zhì)量創(chuàng)新：新世紀(jì)質(zhì)量戰(zhàn)略的關(guān)鍵要素。 全面質(zhì)量管理階段： （ 20世紀(jì)年代至今），用系統(tǒng)工程的概念將質(zhì)量作為一個(gè)有機(jī)整體 加以分析研究，實(shí)施全員、全過程、全公司的質(zhì)量管理 。百分百的檢驗(yàn)。弱點(diǎn)：事后把關(guān)不能事先預(yù)防；不能用于破壞性試驗(yàn)和大規(guī)模生產(chǎn)。 發(fā)展成現(xiàn)在的 ISO9000質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)、 美國(guó)的波多里奇獎(jiǎng)、歐洲質(zhì)量獎(jiǎng)等模式。 不斷學(xué)習(xí)，方能贏得未來。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP文件的組織 GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有完整的生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件。 b. 對(duì)于外部質(zhì)量審計(jì)和認(rèn)證起證明和證據(jù)作用。 ① GMP文件體系的范圍： GMP文件用于生產(chǎn)全過程。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 管理文件：有關(guān)藥品生產(chǎn)的各個(gè)相關(guān)部門所有通用的管理規(guī)程和操作規(guī)程。 ④ 具體的操作規(guī)程：由實(shí)施部門起草。按部門職責(zé)，有部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)編寫，多部門管理由公司指定某一部門負(fù)責(zé)編寫，其它部門傳閱。經(jīng)工藝驗(yàn)證后審核批準(zhǔn)、應(yīng)受控管理，任何變動(dòng)須必須按照變更控制程序進(jìn)行，并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。 ② 字跡清晰、不得任意涂改；不許涂改時(shí)應(yīng)劃去錯(cuò)誤的，在旁邊重新填寫，并簽名和標(biāo)明日期。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP質(zhì)量管理文件生命周期的管理：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度，分發(fā)批準(zhǔn)的文件應(yīng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，已撤銷的或過時(shí)的文件處存檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)，以免與現(xiàn)行文本混淆。 ② 必須滿足企業(yè)和客戶的需要。 質(zhì)量管理體系 三． 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系 ① 制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系的核心是實(shí)施 GMP。質(zhì)量管理體系的要素應(yīng)與GMP相符合。 c. 質(zhì)量控制 :是 GMP的一部分，包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等。 ② 質(zhì)量政策。 ⑥ 外包活動(dòng)監(jiān)控管理。 c. 確保完成所有必要的檢驗(yàn)。 g. 確保完成各種必要的驗(yàn)證工作。 c. 廠區(qū)衛(wèi)生。 g. 委托生產(chǎn)企業(yè)的批準(zhǔn)和監(jiān)督。 k. 為監(jiān)控某些影響的因素而進(jìn)行的檢查、調(diào)查和取樣。內(nèi)容：首先企業(yè)簡(jiǎn)介、企業(yè)文化和核心價(jià)值觀、企業(yè)的基本管理制度、行為準(zhǔn)則等；其次，進(jìn)行 GMP基礎(chǔ)知識(shí)和發(fā)展簡(jiǎn)史培訓(xùn)；第三、員工在正式上崗前，必須接受崗位操作和技能培訓(xùn)。 ③ 培訓(xùn)效果評(píng)估：每次培訓(xùn)都進(jìn)行效果評(píng)估，年終進(jìn)行回顧總結(jié)。 b. 至少有兩年以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品第一安全責(zé)任人。 ① 成品批檔案：成品的批評(píng)價(jià)是通過對(duì)該批產(chǎn)品的檔案進(jìn)行檢查審核以判斷是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否準(zhǔn)予放行。審核偏差處理情況。簽名和日期。 a. 查所有與本批相關(guān)的記錄是否齊全。 e. 中間控制結(jié)果是否符合要求。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 6. 藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。趨勢(shì)分析的目的就是確切的了解工藝的受控狀態(tài)，尋找異常波動(dòng)可能的原因，以便采取必要的糾正措施，防止重大偏差的發(fā)生。偏差管理是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的，或懷疑存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序，一般應(yīng)包括偏差的報(bào)告、偏差的調(diào)查和偏差的處理。 b. 生產(chǎn)主管或生產(chǎn)部門經(jīng)理：在接到偏差報(bào)告后，應(yīng)核對(duì)事實(shí)，初步判斷偏差等級(jí)，并作出相應(yīng)的處理。 ④ 偏差處理程序： a. 偏差的報(bào)告：操作人員發(fā)現(xiàn)偏差報(bào)告給班組長(zhǎng)或相關(guān)的生產(chǎn)主管，比采取適當(dāng)?shù)拇胧┢畎l(fā)展；生產(chǎn)主管對(duì)偏差進(jìn)行分類后進(jìn)行處理，對(duì)于重大偏差應(yīng)及時(shí)報(bào)質(zhì)量管理部門采取相關(guān)措施處理 ；對(duì)于嚴(yán)重偏差，應(yīng)組織專門的調(diào)查組進(jìn)一步深入調(diào)查處理。必要時(shí)還應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定通報(bào)給當(dāng)?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門。 ② 質(zhì)量投訴對(duì)企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義：投訴的選擇決定了企業(yè)的成敗，有效處理顧客質(zhì)量投訴能使企業(yè)不斷改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)企業(yè)發(fā)展。緊急投訴也稱為嚴(yán)重投訴，非緊急投訴可分為重大投訴和輕微投訴。 b. 投訴的預(yù)評(píng)價(jià)： QA工程師負(fù)責(zé)，對(duì)不合理投訴做好解釋，對(duì)合理投訴做好分類處理。 e. 投訴的年中總結(jié)：有質(zhì)量部門負(fù)責(zé)，并作文部門年度審核的一部分。 ② 穩(wěn)定性考察的條件設(shè)計(jì)： a、考察條件：中國(guó)，溫度 25℃ 177。 ③ 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)有質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，并進(jìn)行評(píng)估和趨勢(shì)分析。 ② 變更的分類： ① 分為一般性變更和緊急變更。我國(guó) GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)，并按規(guī)定入庫；質(zhì)量管理部門應(yīng)會(huì)同有關(guān)管理部門對(duì)供應(yīng)商確認(rèn)和對(duì)主要供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。 II. 樣品檢驗(yàn)：向潛在的供應(yīng)商索取樣品 3批，交質(zhì)量部按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。 b. 供應(yīng)商審計(jì)：一般可分為商務(wù)審計(jì)、質(zhì)量審計(jì)、安全環(huán)境審計(jì)等。 III. 協(xié)作態(tài)度的符合性：供貨商標(biāo)準(zhǔn)與企業(yè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的符合性；實(shí)際物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)符合性。 e. 企業(yè)與供應(yīng)商的戰(zhàn)略合作關(guān)系。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)品 ?建立對(duì)照品 /標(biāo)準(zhǔn)品的庫存控制和有效管理流程 ?從確認(rèn)的供應(yīng)商處購(gòu)買對(duì)照品 /標(biāo)準(zhǔn)品 ?標(biāo)準(zhǔn)化的文件接收記錄和登記 ?規(guī)定有效期限 ?規(guī)定使用和貯存的條件 ?庫存控制準(zhǔn)則 試劑管理 ?建立實(shí)驗(yàn)室試劑的詳細(xì)目錄和有效管理流程 ?通過確認(rèn)的程序購(gòu)買試劑 ?標(biāo)準(zhǔn)化的文件接收記錄和登記 ?規(guī)定有效期限 ?規(guī)定使用和貯存的條件 ?庫存控制準(zhǔn)則 樣品管理 ?建立包含樣品接收登記、分發(fā)、檢驗(yàn)和廢棄物的管理 ?明確對(duì)所有樣品在各個(gè)階段的保管 取樣標(biāo)簽 ?取樣標(biāo)簽上應(yīng)包含必要及詳細(xì)的信息 ?由樣品類型來定義標(biāo)簽的需求（如常規(guī)樣品還是穩(wěn)定性樣品） 實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)修約要求 ?及時(shí)正確的記錄實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) ?應(yīng)有認(rèn)同的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)修約準(zhǔn)則 ?有書面的文件記錄儀器符合使用要求 ?建立實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)記錄規(guī)程 文件管理 ?對(duì)工作日志的分發(fā)、使用和歸檔應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程 ?有良好的文件管理規(guī)范對(duì)實(shí)驗(yàn)室文件、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和記錄進(jìn)行管理。目前很多發(fā)達(dá)國(guó)家用參數(shù)放行替代無菌檢驗(yàn)。關(guān)鍵參數(shù)為直接影響滅菌效果的參數(shù)，如果關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生偏差無法保證無菌保證值達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，即使無菌檢驗(yàn)結(jié)果為合格，該批產(chǎn)品仍被判為無菌不合格 。 f. 所有原輔料供應(yīng)商均通過質(zhì)量審計(jì)，制定原料微生物標(biāo)準(zhǔn)。 i. 企業(yè)隊(duì)對(duì)無菌保證系統(tǒng)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 1. 質(zhì)量管理體系的概念及其作用 2. 質(zhì)量管理體系審核的內(nèi)容 3. 質(zhì)量管理體系審核的形式 4. 藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP自檢 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核 1. 質(zhì)量管理體系的概念及其作用 2. ISO9004： 2023的概念：最高管理者應(yīng)按策劃的時(shí)間間隔評(píng)審質(zhì)量管理體系，以確保其持續(xù)的適宜性充分性和有效性。供應(yīng)商審計(jì)屬于第二方審核，也就是外部質(zhì)量體系審核。 ② 自檢應(yīng)有記錄。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 1. 質(zhì)量改進(jìn)的基本概念 2. 質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義 3. 質(zhì)量改進(jìn)的管理 4. 質(zhì)量改進(jìn)的工作方法 5. 質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) 1. 質(zhì)量改進(jìn)的基本概念：對(duì)現(xiàn)有的質(zhì)量水平在控制和維護(hù)的基礎(chǔ)上加以提高和突破，將質(zhì)量提高到一個(gè)新的水平，該過程稱之為質(zhì)量改進(jìn)。 ③ 質(zhì)量改進(jìn)以有效性和效率作為改進(jìn)活動(dòng)的準(zhǔn)則。 ② 質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)才能源源不斷的滿足客戶要求；質(zhì)量改進(jìn)能找出企業(yè)產(chǎn)生問題的根源，為企業(yè)贏得長(zhǎng)久的競(jìng)爭(zhēng)力；質(zhì)量改進(jìn)有助于提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，有助于企業(yè)達(dá)到新的標(biāo)準(zhǔn)要求；質(zhì)量改進(jìn)需要企業(yè)全員參與。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施：略。 ④ 質(zhì)量改進(jìn)的四個(gè)關(guān)鍵：管理層的決心和支持；核心骨干隊(duì)伍的建設(shè)和培養(yǎng)；讓每個(gè)員工都參與到才進(jìn)活動(dòng)中；對(duì)結(jié)果的測(cè)量和評(píng)定。 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn) ?PDCA循環(huán) C (Check) – 檢查 ? 檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo) A (Action) 處理 ? 總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行 ? 遺留問題轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升 ，持續(xù)改進(jìn)，永無止境 質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn) 顧客 要求 管理職責(zé) 資源 管理 測(cè)量 /分析 /改進(jìn) 產(chǎn)品 實(shí)現(xiàn) 產(chǎn)品 輸入 輸出 增值活動(dòng) 信息流 顧客 滿意 第二部分 驗(yàn) 證 1. 驗(yàn)證概述 2. 驗(yàn)證的分類 3. 實(shí)施驗(yàn)證的程序 4. 驗(yàn)證文件 5. 清潔驗(yàn)證專題 6. 設(shè)備驗(yàn)證專題 驗(yàn)證的概述 1. 驗(yàn)證的起源：起源于美國(guó)。 b. 藥品生產(chǎn)過程的管理遵循動(dòng)態(tài)法則，用標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控生產(chǎn)并在生產(chǎn)中不斷根據(jù)實(shí)際情況對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 e. 保證質(zhì)量：實(shí)踐證明沒有驗(yàn)證過的工藝是不能始終如一地生產(chǎn)出高質(zhì)量產(chǎn)品的。 f. 降低成本：驗(yàn)證可優(yōu)化工藝，降低生產(chǎn)和質(zhì)量成本，如降低報(bào)廢、返工、索賠及不良反應(yīng)法庭庭審費(fèi)用等。 c. 應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。 驗(yàn)證概述 ② 驗(yàn)證的范圍 a. 廠房、設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)驗(yàn)證 b. 物料（原料、輔料、包裝材料的驗(yàn)證）。 f. 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更時(shí)的驗(yàn)證 。 ? 前驗(yàn)證是實(shí)現(xiàn)新工藝由研發(fā)部門相聲站部門轉(zhuǎn)移的必要條件。 b. 安裝確認(rèn)：指對(duì)所安裝的設(shè)備規(guī)格和外觀質(zhì)量、安裝場(chǎng)所、安裝過程和安裝后進(jìn)行的各項(xiàng)檢查及相關(guān)技術(shù)資料（操作說明書、維修手冊(cè)、備品清單等文件編號(hào)、登記、歸檔）的匯編。 f. 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：指在設(shè)計(jì)極限條件下進(jìn)行的一系列試驗(yàn)。 同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。關(guān)鍵工序、設(shè)施、設(shè)備往往需要定期進(jìn)行再驗(yàn)