【正文】 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程 本講主要內(nèi)容 一． 質(zhì)量管理 二． 驗(yàn)證 三． 無菌藥品的生產(chǎn)管理 四． 藥品生產(chǎn)工藝用水 第一部分：質(zhì)量管理 1. 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程 2. 質(zhì)量管理體系 3. 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 4. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審核 5. 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理改進(jìn) 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程 一、質(zhì)量管理發(fā)展的三個(gè)階段 質(zhì)量檢驗(yàn)階段 ：（ 20世紀(jì)初～ 20世紀(jì) 40年代），局限于檢驗(yàn)。百分百的檢驗(yàn)。弱點(diǎn)：事后把關(guān)不能事先預(yù)防；不能用于破壞性試驗(yàn)和大規(guī)模生產(chǎn)。 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段： （ 20世紀(jì) 40 ～ 60年代），美國(guó)人首先將數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法應(yīng)用于質(zhì)量管理中，提出 6西格瑪方法和美國(guó)國(guó)防部提出三個(gè)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)控制質(zhì)量。弱點(diǎn)：過分強(qiáng)調(diào)質(zhì) 量控制中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法，不能普及，不宜使用。 全面質(zhì)量管理階段： （ 20世紀(jì)年代至今），用系統(tǒng)工程的概念將質(zhì)量作為一個(gè)有機(jī)整體 加以分析研究，實(shí)施全員、全過程、全公司的質(zhì)量管理 。 發(fā)展成現(xiàn)在的 ISO9000質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)、 美國(guó)的波多里奇獎(jiǎng)、歐洲質(zhì)量獎(jiǎng)等模式。 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程 a) 質(zhì)量檢驗(yàn)階段 事后檢驗(yàn) b) 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段 過程控制 最終檢驗(yàn) 事前預(yù)防 c) 全面質(zhì)量管理階段 過程控制 最終檢驗(yàn) 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程 ? 美 國(guó) 1963年 美國(guó) FDA制定 GMP 1964年 開始實(shí)施 1972年 美國(guó)規(guī)定，凡是向美國(guó)輸出藥品的制藥企業(yè)以 及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國(guó) FDA 登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國(guó) GMP ? 世界衛(wèi)生組織（ WHO） 1969年 WHO在第 22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上的決議中要求 所有的成員國(guó)執(zhí)行 WHO的 GMP 質(zhì)量管理的發(fā)展歷程 二、 21世紀(jì)的質(zhì)量管理： 21世紀(jì)是質(zhì)量的世紀(jì)。 質(zhì)量文化：新世紀(jì)質(zhì)量戰(zhàn)略的基礎(chǔ)要素。 質(zhì)量創(chuàng)新：新世紀(jì)質(zhì)量戰(zhàn)略的關(guān)鍵要素。 不斷學(xué)習(xí)，方能贏得未來。 科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。 通過財(cái)務(wù)指標(biāo)反映質(zhì)量績(jī)效。 顧客滿意是質(zhì)量活動(dòng)的終結(jié)目標(biāo)。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP文件的組織 GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有完整的生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件。是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理中重要部分。 ① 管理文件由所有與生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的部門起草，由領(lǐng)導(dǎo)者組織部門起草，部門負(fù)責(zé)人是責(zé)任人。 ② GMP文件的意義： a. 明確質(zhì)量保證體系的作 ,使整個(gè)藥品生產(chǎn)“有章可循”。 b. 對(duì)于外部質(zhì)量審計(jì)和認(rèn)證起證明和證據(jù)作用。 c. 用于重大質(zhì)量事故的及時(shí)調(diào)查和行動(dòng)。 d. 是質(zhì)量改進(jìn)的原始依據(jù)。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP文件的策劃 在制定 GMP文件前應(yīng)策劃確定： GMP文件的范圍、文件架構(gòu)、編寫原則和編寫依據(jù)。 ① GMP文件體系的范圍： GMP文件用于生產(chǎn)全過程。 ② GMP文件體系的架構(gòu)：如下表 記錄和表格 質(zhì)量手冊(cè) 管理文件 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 質(zhì)量手冊(cè)：主要根據(jù)組織歷史與現(xiàn)狀，質(zhì)量方針于目標(biāo)、組織結(jié)構(gòu)以及目前的文件體系來編寫和制定。 ① 組織概括：包括組織名稱、詳細(xì)地址、占地面積、周圍環(huán)境、主管單位、組成部門、總?cè)藬?shù)、歷年來認(rèn)證和檢查情況、第三方認(rèn)證情況、現(xiàn)行產(chǎn)品及規(guī)格一覽表。 ② 組織的質(zhì)量方針與目標(biāo)：詳細(xì)闡述組織的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)以及仿真與目標(biāo)的關(guān)系 。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 管理文件：有關(guān)藥品生產(chǎn)的各個(gè)相關(guān)部門所有通用的管理規(guī)程和操作規(guī)程。 ① 文件的管理規(guī)程：包括文件的起草、審核、批準(zhǔn)、生效前的培訓(xùn)及正式生效文件的分發(fā)、保存、撤銷、文件的具體格式等。 ② 全員培訓(xùn)制度：培訓(xùn)的對(duì)象、內(nèi)容、時(shí)間、考核等。 ③ 驗(yàn)證制度：闡述本公司驗(yàn)證活動(dòng)的策略、成員、范圍、頻率及要求等。 ④ 具體的操作規(guī)程：由實(shí)施部門起草。特點(diǎn)：不為具體產(chǎn)品所用，而為同類產(chǎn)品所通用的操作和管理規(guī)程。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 管理文件：有關(guān)藥品生產(chǎn)的各個(gè)相關(guān)部門所有通用的管理規(guī)程和操作規(guī)程。 ⑤ 管理文件的編寫：依據(jù) GMP的要求及相關(guān)之南。按部門職責(zé)，有部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)編寫，多部門管理由公司指定某一部門負(fù)責(zé)編寫，其它部門傳閱。 ⑥ 管理文件的內(nèi)容：應(yīng)依據(jù)各部門在藥品生產(chǎn)過程中所承擔(dān)的責(zé)任和 GMP對(duì)這些責(zé)任的要求制定相應(yīng)的規(guī)程。但應(yīng)包括下面內(nèi)容：質(zhì)量管理；組織機(jī)構(gòu)與人員；廠房設(shè)施和設(shè)備政策；數(shù)據(jù)、文件信息管理；倉(cāng)儲(chǔ)和運(yùn)輸；審計(jì)和檢查；變更管理；驗(yàn)證；材料采購(gòu)和供應(yīng)；生產(chǎn)控制；重大質(zhì)量事故管理、產(chǎn)品召回、不良反應(yīng)及投訴；合同協(xié)議及技術(shù)轉(zhuǎn)移；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等。 ⑦ GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? 技術(shù)文件：本組織的可操作的的工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)、中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)、以及原輔料、包裝材料和成品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法。經(jīng)工藝驗(yàn)證后審核批準(zhǔn)、應(yīng)受控管理，任何變動(dòng)須必須按照變更控制程序進(jìn)行，并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。 ? 記錄和表格：是生產(chǎn)活動(dòng)中記錄執(zhí)行管理文件、技術(shù)文件的執(zhí)行結(jié)果。反映出生產(chǎn)過程的規(guī)程的執(zhí)行情況、能證明是否符合質(zhì)量要求、及生產(chǎn)過程的實(shí)際的質(zhì)量狀態(tài)。注意以下幾點(diǎn)： ① 內(nèi)容真實(shí)記錄及時(shí)。 ② 字跡清晰、不得任意涂改；不許涂改時(shí)應(yīng)劃去錯(cuò)誤的，在旁邊重新填寫，并簽名和標(biāo)明日期。 ③ 按表格內(nèi)容填寫完整，不得留有空格、如無內(nèi)容填寫用“ ”表示。 ④ 操作者、復(fù)核者應(yīng)填寫全名。 ⑤ 數(shù)據(jù)的修約應(yīng)舍近機(jī)會(huì)相同的修約原則。 GMP質(zhì)量管理文件體系 GMP文件的組織與策劃 ? GMP質(zhì)量管理文件生命周期的管理：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度，分發(fā)批準(zhǔn)的文件應(yīng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，已撤銷的或過時(shí)的文件處存檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)，以免與現(xiàn)行文本混淆。 文件生命周期管理制度包括下面內(nèi)容： 起草（由使用部門負(fù)責(zé)） 審核（審核人應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的資歷和經(jīng)驗(yàn)，確保管理文件描述的準(zhǔn)確性和法規(guī)性） 批準(zhǔn)（由相應(yīng)部門完成） 打印和復(fù)印 分發(fā) 歸檔 銷毀 質(zhì)量管理體系 一． 質(zhì)量管理體系：為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動(dòng)、資金和資源、信息協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來，所形成的一個(gè)有機(jī)整體，成為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。 二． 企業(yè)建立和健全質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)： ① 企業(yè)管理層的領(lǐng)導(dǎo)和承諾。從企業(yè)的最高管理層到到各級(jí)職能管理部門對(duì)質(zhì)量的承諾，是質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。 ② 必須滿足企業(yè)和客戶的需要。 ③ 必須考慮風(fēng)險(xiǎn)、成本和利益。 ④ 必須結(jié)合本企業(yè)的狀況。 ⑤ 必須立足現(xiàn)在，展望未來、持續(xù)改進(jìn)。 質(zhì)量管理體系 三． 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系 ① 制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系的核心是實(shí)施 GMP。世界上第一個(gè) GMP與 1962年在美國(guó)誕生，標(biāo)志著制藥企業(yè)全面質(zhì)量管理的開始。 ② 制藥企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理體系的設(shè)計(jì)原則。（ 6個(gè)原則） ③ 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系要素。質(zhì)量管理體系的要素應(yīng)與GMP相符合。 ④ 質(zhì)量保證、 GMP與質(zhì)量控制的關(guān)系（見下圖） 。 a. 質(zhì)量保證包含及 GMP之外的其他因素。 b. GMP是 QA的一部分，他應(yīng)確保按產(chǎn)品預(yù)定用途，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 c. 質(zhì)量控制 :是 GMP的一部分，包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等。 質(zhì)量管理體系 三． 制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系 四． QA與 GMP 及 QC的關(guān)系如圖所示 : 五． QA涵蓋了 GMP和 QC,QC則是 GMP的組成部分。 QA GMP QC 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 1. 管理層職責(zé) :GMP非常強(qiáng)調(diào)管理層對(duì)質(zhì)量的承諾和在建立實(shí)施質(zhì)量管理體系過程中直接領(lǐng)導(dǎo)作用。 ① 管理承諾 :高級(jí)管理層對(duì)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行負(fù)最終職責(zé)，應(yīng)有書面規(guī)定和有效傳達(dá)貫徹。 ② 質(zhì)量政策。 ③ 質(zhì)量計(jì)劃。 ④ 資源管理。 ⑤ 管理回顧。 ⑥ 外包活動(dòng)監(jiān)控管理。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 2. 質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及職責(zé) :GMP規(guī)定，企業(yè)應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，包括質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量保證部門，對(duì)所有藥品生產(chǎn)活動(dòng)中的質(zhì)量問題行使決定權(quán)。 ① 質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人一般具有以下職責(zé) a. 審批并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。 b. 評(píng)價(jià)各種批記錄。 c. 確保完成所有必要的檢驗(yàn)。 d. 批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其他質(zhì)量控制規(guī)程。 e. 批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn)。 f. 檢查本部門、廠房和設(shè)備維護(hù)情況。 g. 確保完成各種必要的驗(yàn)證工作。 h. 確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級(jí)培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 ② 質(zhì)量控制部門職責(zé) 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 ③ 生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門共同的質(zhì)量責(zé)任： a. 書面規(guī)程和文件的批準(zhǔn)和修訂。 b. 生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控。 c. 廠區(qū)衛(wèi)生。 d. 工藝驗(yàn)證。 e. 培訓(xùn)。 f. 供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)督。 g. 委托生產(chǎn)企業(yè)的批準(zhǔn)和監(jiān)督。 h. 物料和產(chǎn)品貯存條件的批準(zhǔn)和監(jiān)控。 i. 記錄的保存。 j. GMP執(zhí)行情況的監(jiān)控。 k. 為監(jiān)控某些影響的因素而進(jìn)行的檢查、調(diào)查和取樣。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 3. 人員培訓(xùn) ① 基本要求：從事藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員應(yīng)按照本規(guī)范的要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。 ② 培訓(xùn)內(nèi)容： a. 基礎(chǔ)培訓(xùn) :新招聘員工在正式錄用起一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行基礎(chǔ)培訓(xùn)。內(nèi)容：首先企業(yè)簡(jiǎn)介、企業(yè)文化和核心價(jià)值觀、企業(yè)的基本管理制度、行為準(zhǔn)則等；其次，進(jìn)行 GMP基礎(chǔ)知識(shí)和發(fā)展簡(jiǎn)史培訓(xùn)；第三、員工在正式上崗前，必須接受崗位操作和技能培訓(xùn)。只有崗前培訓(xùn)合格，才批準(zhǔn)上崗。 b. 繼續(xù)培訓(xùn)：?jiǎn)T工的定期再培訓(xùn)，以更新知識(shí)、提高認(rèn)識(shí)、適應(yīng)企業(yè)不斷發(fā)展的需要。內(nèi)容包括 GMP相關(guān)法律法規(guī)文件的最新要求和進(jìn)展，及企業(yè)更新的新的管理標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。 ③ 培訓(xùn)效果評(píng)估：每次培訓(xùn)都進(jìn)行效果評(píng)估，年終進(jìn)行回顧總結(jié)。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 4. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量授權(quán)人制度 ① 一般原則：為促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)完善質(zhì)量體系，明確企業(yè)質(zhì)量管理工作中的職權(quán)，切實(shí)保證藥品 GMP的有效實(shí)施，確保藥品質(zhì)量、保障人民用藥安全，我省實(shí)行質(zhì)量授權(quán)人制度。 ② 藥品放行負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求： a. 應(yīng)持有畢業(yè)文憑，完成至少大學(xué)四年理論和實(shí)踐課程并授予正式的資格證書。專業(yè)：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸醫(yī) /藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)和制藥工藝學(xué)、生物學(xué)。 b. 至少有兩年以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。 c. 通常一個(gè)藥廠有一個(gè)藥品放行負(fù)責(zé)人。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 5. 藥品召回管理 ① 《藥品召回管理辦法》 與 2023年 12月 10日正式實(shí)施。 ② 企業(yè)制定召回計(jì)劃和組織實(shí)施。藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品第一安全責(zé)任人。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照召回分級(jí)與藥品銷售和使用情況，科學(xué)制定召回計(jì)劃并按照規(guī)定的時(shí)間內(nèi)組織實(shí)施，并按要求在召回計(jì)劃中確定召回信息的公布途徑和范圍。對(duì)生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施“主動(dòng)召回”和“責(zé)令召回”的程序要求。 藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施 GMP諸要素 6. 藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。 ① 成品批檔案：成品的批評(píng)價(jià)是通過對(duì)該批產(chǎn)品的檔案進(jìn)行檢查審核以判斷是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否準(zhǔn)予放行。步驟分為：審查批檔案、評(píng)價(jià)偏差對(duì)質(zhì)量的影響、出具合格報(bào)告、準(zhǔn)予放行。應(yīng)綜合評(píng)價(jià)整個(gè)生產(chǎn)過程的受控狀態(tài)并進(jìn)行趨勢(shì)分析。 ② 批評(píng)價(jià)職責(zé) a. 各工段主管 /實(shí)驗(yàn)室主管：負(fù)責(zé)對(duì)所屬工段的生產(chǎn)檢驗(yàn)過程及其記錄進(jìn)行復(fù)核。審核偏差處理情況。