【正文】 來(lái)自 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 1 來(lái)自 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 一、 GMP的發(fā)展史 2 ? 1922～ 1934年，氨基比林 (解熱鎮(zhèn)痛 )→ 白細(xì)胞減少癥 ，在美國(guó)到 1934年有 1981人死于與使用本用有關(guān)的疾病。在歐洲大約有 200人死亡。 ? 三十年代初期，二硝基酚 (減肥 )、三苯乙 1醇 (降低膽固醇 )→ 白內(nèi)障 ? 磺胺酏劑 → 腎臟損害， 1937年美國(guó)某工廠使用二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結(jié)果有 300多人發(fā)生腎功能衰竭， 107人死亡。 3 ? 氯磺羥喹 (阿米巴痢疾 )→ 亞急性脊髓視神經(jīng)病 ，由于使用此藥而造成的殘疾人大約有 1萬(wàn)多人，死亡約 500人。 ? 孕激素 (習(xí)慣性流產(chǎn) )→ 女嬰外生殖器男性化畸形 ? 己烯雌酚 → 少女陰道癌 4 ? 1953年，瑞士 Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應(yīng)停”，初步實(shí)驗(yàn)表明，此種藥物并無(wú)確定的臨床療效，便停止了對(duì)此藥的研發(fā)。 ? 聯(lián)邦德國(guó)一家名為 Chemie Gruenenthal的制藥公司對(duì)反應(yīng)停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過(guò)敏藥物，結(jié)果同樣令人失望。 ? 研究人員在這兩項(xiàng)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對(duì)孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實(shí)這些動(dòng)物服藥的時(shí)間并不是反應(yīng)停作用的敏感期 ? 1957年 10月 1日將反應(yīng)停正式推向了市場(chǎng)。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。 ?反應(yīng)停事件 5 孕婦的理想選擇？ ? 到 1959年，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有近 100萬(wàn)人服用過(guò)反應(yīng)停，反應(yīng)停的每月銷量達(dá)到了 1噸的水平。在聯(lián)邦德國(guó)的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購(gòu)買到反應(yīng)停。 ? 在美國(guó)，因?yàn)橛袌?bào)道稱，猴子在懷孕的第 23到 31天內(nèi)服用反應(yīng)停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷，美國(guó)食品和藥品管理局（ FDA）的評(píng)審專家極力反對(duì)將反應(yīng)停引入美國(guó)市場(chǎng)。最終， FDA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國(guó)的臨床使用，而是要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床研究 明智的決定 6 令人恐怖的副作用 ? 1960年歐洲：畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形（后來(lái)的追蹤調(diào)查顯示，其實(shí)早在 1956年 12月 25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應(yīng)停而導(dǎo)致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當(dāng)時(shí)并未引起人們足夠的注意） ? 1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的 3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過(guò)反應(yīng)停有關(guān)。麥克布雷德醫(yī)生隨后將自己的發(fā)現(xiàn)和疑慮以信件的形式發(fā)表在了英國(guó)著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。而此時(shí)，反應(yīng)停已經(jīng)被銷往全球 46個(gè)國(guó)家！ 7 令人恐怖的副作用 8 馬丁 施奈德斯 荷蘭 第一個(gè)反應(yīng)停兒童 美國(guó)的一個(gè)“反應(yīng)停”受害 女孩 人們此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬(wàn)到 12萬(wàn)名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近 4000名患兒活了不到一歲就夭折了。而且，因?yàn)樵诖撕笠欢螘r(shí)間里， Chemie Gruenenthal公司一直不肯承認(rèn)反應(yīng)停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國(guó)和英國(guó)已經(jīng)停止使用反應(yīng)停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時(shí)、意大利、巴西、加拿大和日本，反應(yīng)停仍被使用了一段時(shí)間，也導(dǎo)致了更多的畸形嬰兒的出生。 9 ? 1961年年底，聯(lián)邦德國(guó)亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應(yīng)停生產(chǎn)廠家 Chemie Gruenenthal公司的案件。該公司的 7名工作人員因?yàn)樵趯⒎磻?yīng)停推向市場(chǎng)前沒有進(jìn)行充分的臨床實(shí)驗(yàn)以及在事故發(fā)生后試圖向公眾隱瞞相關(guān)信息而受到指控。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時(shí)，將自己的觀察結(jié)果和其他學(xué)者的病例報(bào)告匯總后如實(shí)提供給了法庭 ? 1969年 10月 10日，法庭經(jīng)過(guò)近 8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。原因是辯方律師找到了各種理由來(lái)證明蘭茲博士在作證時(shí)不能保持客觀公正的態(tài)度 支付巨額賠償金 10 最 終 結(jié) 果 ? 但此種說(shuō)法始終未能得到公眾的廣泛認(rèn)可。 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額 。 ? 1970年 12月 18日，法庭作出終審判決，撤消了對(duì) Chemie Gruenenthal公司的訴訟，但法庭同時(shí)承認(rèn)，反應(yīng)停確實(shí)具有致畸胎性，并提醒制藥企業(yè)，在藥品研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)以此為鑒 ? 1971年 12月 17日，聯(lián)邦德國(guó)衛(wèi)生部利用 Chemie Gruenenthal公司賠償?shù)目铐?xiàng)專門為反應(yīng)停受害者設(shè)立了一項(xiàng)基金，并邀請(qǐng)?zhí)m茲博士作為此項(xiàng)基金的監(jiān)管人之一。 留給人們的是什么？ 11 近代藥害事件 ? 2023年，「梅花 K」黃柏膠囊致使大量患者因多臟器衰竭而成了「植物人」。其原因是該產(chǎn)品中摻入了含有 4差向脫水四環(huán)素的失效四環(huán)素； ? 西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸬臋M紋肌溶解，致使三十例患者死亡； ? 含馬兜鈴酸的中草藥（如關(guān)木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。 12 全球三分一病人死于藥害 ? 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球死亡的病人當(dāng)中，約三分之一是死于不合理用藥。（上個(gè)世紀(jì)五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發(fā)生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十 ) ? 1989年我國(guó)源性肝臟病發(fā)生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥物所致；消化道藥源性疾病發(fā)生率高達(dá)百分之二十至四十；急性腎功能衰竭病人中約有百分之五至二十是藥物引起；藥源性肺病的發(fā)生率約為百分之四點(diǎn)七至七點(diǎn)三，據(jù)國(guó)家藥品不良反反監(jiān)測(cè)部門統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年因藥物不良反應(yīng)住院的病人達(dá)二百五十萬(wàn)，在住院病人中，每年約有二十萬(wàn)人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)竟是主要傳染病死亡人數(shù)的十倍，且有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。 13 ? ，第一部 GMP標(biāo)準(zhǔn)， 1963 by FDA 美國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)： cGMP ，《 current Good Manufacturing Practice》 ? WHO， 1967 《致命的藥物》 (美 )托馬斯 J 穆爾 14 ? EEC， 1989； ， 1971 橙色指南－《 The Orange Guide》 ? China： 15 來(lái)自 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 二、 GMP簡(jiǎn)介 16 逐步發(fā)展 階段性演變 ? 1982，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行版）； ? 1995年開始 GMP認(rèn)證工作； ? 1998，修訂版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》； ? 2023年 1月執(zhí)行新的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》 17 18 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (1999年 3月 18日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過(guò) ) 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局令 第 9號(hào) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (l998年修訂 )》于 l999年 3月18日經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過(guò)，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自 l999年 7月 1日起施行。 局長(zhǎng)鄭筱萸 1999年 4月 21日 19 主體多元化 ? 實(shí)施主體的多元性 ? (總則 1992 )第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量 的基本準(zhǔn)則 ? (總則 1998)第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 的基本準(zhǔn)則。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。 ? 強(qiáng)調(diào) GMP只是對(duì)藥品生產(chǎn) 全過(guò)程的管理 ，而不限定于對(duì)某實(shí)施主體的管理。因此，除藥品生產(chǎn)企業(yè)，凡與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理密切相關(guān)的主要環(huán)節(jié)，如設(shè)計(jì)、施工、制造、供應(yīng)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、監(jiān)管等也應(yīng)以 GMP為基本準(zhǔn)則，這些單位和部門同樣是 GMP的實(shí)施主體 20 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”有關(guān)規(guī)定的通知 ? 四、為確?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 (1998年修訂 )的貫徹執(zhí)行，我局將分劑型、分品種有步驟地組織實(shí)施 GMP認(rèn)證工作。為此決定 : 2023年達(dá) GMP標(biāo)準(zhǔn) (大輸液 /粉針 /生物類 ) ； 2023年達(dá) GMP標(biāo)準(zhǔn) (水針 12cc、 510cc、20cc