【正文】 —— “工藝驗證應(yīng)當是我們的立足點” 108 美國 GVP發(fā)展史 ? 美國 FDA于 1976年開始強調(diào)對滅菌工序的驗證。由于 FDA的要求，開發(fā)部門在工藝驗證中的地位和作用正在上升。 ? 我國 GMP1998第八十五條驗證定義： （首次將“驗證”專列一章） 是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結(jié)果，載入文件的行動。 ? (一 )工藝規(guī)程 (包括處方、生產(chǎn)方法、原料、輔料、包裝材料標準和相應(yīng)的檢驗方法，成品注冊質(zhì)量標準及檢驗方法，成品內(nèi)控質(zhì)量標準及內(nèi)控檢驗方法，生產(chǎn)過程控制規(guī)程，留樣考察檢驗方法等 )。因此，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗證使用。檢查是否出現(xiàn)了這種狀況或在已驗證過的狀態(tài)發(fā)生飄移時，通過再驗證來建立新的驗證狀態(tài)是再驗證的使命。離開了這一點，生產(chǎn)就不可能處于一種嚴格的管理狀態(tài)。 ? 將設(shè)計的設(shè)想變成現(xiàn)實 118 三、定標 ? 質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，產(chǎn)品的質(zhì)量要靠遵循各種標準的操作法來保證。 ? 符合藥品管理要求 ，易于通過藥品管理部門的檢查：因為 驗證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP的承諾 112 ? WHO1992年版的 GMP對驗證作了如下的定義： 系指能證實 任何程序 、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的行為。對一個新藥而言，F(xiàn)DA在新藥申請的有關(guān)規(guī)定中，賦予開發(fā)部設(shè)計、優(yōu)選和審定工藝條件即確認工藝能力的責任。 107 美國 GVP發(fā)展史 ? 低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強的松的臨床投訴進行跟蹤調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，有些工廠生產(chǎn)的大多數(shù)批號的藥品的混合不均勻即問題出在工藝上。排放氣體應(yīng)過濾，防止空氣倒灌； ? （ 4）對車間生產(chǎn)用干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體應(yīng)有凈化裝置； ? （ 5）包裝機械要操作簡單，不出差錯，要有功能顯示器； ? （ 6）配備的配套部件：如照明燈、閥門、電氣開關(guān)、變頻器、工作臺等都要選 104 美國 cGMP ? 對設(shè)備要求概括為五個方面： 1）設(shè)備設(shè)計、尺寸和定位； 2）設(shè)備結(jié)構(gòu)； 3）設(shè)備清潔及維護保養(yǎng)； 4）自動化的、機械化的及電子的設(shè)備； 5）過濾器； ? 設(shè)計、選型、組裝調(diào)試 105 六、 GMP驗證與認證（ GVP） ? GMP驗證發(fā)展簡史： ? 起源于 20世紀 70年代，美國的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導至敗血癥的出現(xiàn)。再調(diào)換過濾器，也不解決根本問題，因為內(nèi)壁是臟的 ? 必須從運輸 → 堆放 → 清洗 → 消毒 → 制作 → 封口，每一個環(huán)節(jié)都要嚴格控制。層流潔凈工作臺按其結(jié)構(gòu)形式有垂直和水平工作臺兩種，按其用途又可分為普通潔凈工作臺和生物 (醫(yī)藥 )潔凈工作臺。是離心壓縮機過濾房最好的進氣過濾設(shè)備。有時，過大的阻力會使過濾器上已捕捉到灰塵飛散，出現(xiàn)這種危險時，過濾器也該報廢。 78 阻力 ? 纖維使氣流繞行，產(chǎn)生阻力。對無規(guī)則運動作數(shù)學處理時使用傳質(zhì)學中“擴散”理論，所以有擴散原理一說。 ? 步驟： ? 1．無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸 ；紫外線滅菌 ；液體滅菌 ? 2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜 71 空氣凈化與潔凈室 ? 定義：空氣凈化－除去大氣中的粉塵、細菌等各種微粒 ? 潔凈室（無塵室或清凈室、凈化車間）－是指將一定空間范圍內(nèi)之空氣中的微粒、細菌等污染物排除，并將室內(nèi)之溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計之房間。 ? 人員的凈化用室 ,應(yīng)包括雨具存放、換鞋、管理、存外衣、更潔凈工作服等用房 ,此外 , 根據(jù)需要設(shè)置盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室、工作服洗滌、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面積一般按潔凈壓人數(shù)、平均 2 4m2計算。 ? 結(jié)論：這樣做時間長、拆除面廣、費用高； ? 把不符合規(guī)范的凈水管子放在一邊不動，另外 重新安裝316凈水管。 ? 布局中人流、物流交叉是難免得，應(yīng)重視合理布局避免交叉污染。 ? 第二節(jié) 工藝布置和設(shè)計綜合協(xié)調(diào) ? 案例 2： 第 3． 案例分析 22． 3條 潔凈廠房的平面和空間設(shè)計，宜將潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其他輔助用房進行分區(qū)布置 …... 中華人民共和國國家標準潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 GBJ7384 43 潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 ? 第三節(jié) 噪聲控制 ? 第 3． 3． 1條 潔凈室內(nèi)的噪聲級，應(yīng)符合下列要求： ? 一、動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)的噪聲級不應(yīng)超過 70分貝。實施 CMP的宗旨，是要最大限度地減少藥品生產(chǎn)過程中的 人為 差錯、污染的交叉污染，確保藥品質(zhì)量的萬無一失。 (7) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍應(yīng)綠化。兼有原料藥和制劑的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)轉(zhuǎn)正于制劑生產(chǎn)區(qū)的下風側(cè)。 ? 第九條 廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。各級機構(gòu)和人員職責應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。 ? 強調(diào) GMP只是對藥品生產(chǎn) 全過程的管理 ，而不限定于對某實施主體的管理。 12 全球三分一病人死于藥害 ? 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球死亡的病人當中，約三分之一是死于不合理用藥。 9 ? 1961年年底，聯(lián)邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應(yīng)停生產(chǎn)廠家 Chemie Gruenenthal公司的案件。 ? 在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕的第 23到 31天內(nèi)服用反應(yīng)停會導致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（ FDA）的評審專家極力反對將反應(yīng)停引入美國市場。 ? 孕激素 (習慣性流產(chǎn) )→ 女嬰外生殖器男性化畸形 ? 己烯雌酚 → 少女陰道癌 4 ? 1953年，瑞士 Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應(yīng)停”，初步實驗表明，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。 3 ? 氯磺羥喹 (阿米巴痢疾 )→ 亞急性脊髓視神經(jīng)病 ，由于使用此藥而造成的殘疾人大約有 1萬多人，死亡約 500人。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到反應(yīng)停。而且，因為在此后一段時間里， Chemie Gruenenthal公司一直不肯承認反應(yīng)停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國和英國已經(jīng)停止使用反應(yīng)停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應(yīng)停仍被使用了一段時間，也導致了更多的畸形嬰兒的出生。其原因是該產(chǎn)品中摻入了含有 4差向脫水四環(huán)素的失效四環(huán)素； ? 西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸬臋M紋肌溶解，致使三十例患者死亡； ? 含馬兜鈴酸的中草藥（如關(guān)木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。 25 來自 中國最大的資料庫下載 三、 GMP詳解 26 機構(gòu)與人員 ? 第三條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立 生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu) 。 29 －藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) ? 第八條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。三廢處理，鍋爐房等有嚴重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風側(cè)。 35 (6) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍宜設(shè)置環(huán)形消防車道（可利用交通道路），如有困難時，可沿廠房的兩個長邊設(shè)置消防車道。 39 設(shè)計原則 1 ? 設(shè)計重點應(yīng)與 GMP宗旨相一致 藥品生產(chǎn)離不開廠房設(shè)施，廠房設(shè)施的設(shè)計必須遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準則 — GMP。 潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 42 潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 ? 第一節(jié) 潔凈廠房位置選擇和總平面布置 ? 案例 1： 第 潔凈廠房與交通干道之間的距離不宜小于 50米 。 ? 起源 88頒 GMP，定義為“人流物流分開”， 92版改為“廠房應(yīng)按潔凈級別合理布局”， 98版附錄提出“人物流走向合理”。待新的凈水管按要求安裝后，各種拆除的管道、水管再重新按原樣配好，最后重新吊頂再粉刷。 ? 送風 ,回風和排風系統(tǒng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖并按順序操作 62 人員凈化 ? 人是生產(chǎn)環(huán)境的主污染源之一 ,因此 ,控制進入潔凈區(qū)的人數(shù) ,減少生產(chǎn)區(qū)人員的運動頻率是防止污染的重要措施。 ? 適用： 不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。 74 擴散原理 ?