【正文】 愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停仍被使用了一段時間，也導致了更多的畸形嬰兒的出生。麥克布雷德醫(yī)生隨后將自己的發(fā)現(xiàn)和疑慮以信件的形式發(fā)表在了英國著名的醫(yī)學雜志《柳葉刀》上。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到反應停。 ? 研究人員在這兩項研究過程中發(fā)現(xiàn)，反應停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 3 ? 氯磺羥喹 (阿米巴痢疾 )→ 亞急性脊髓視神經(jīng)病 ，由于使用此藥而造成的殘疾人大約有 1萬多人，死亡約 500人。來自 中國最大的資料庫下載 GMP《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》 1 來自 中國最大的資料庫下載 一、 GMP的發(fā)展史 2 ? 1922～ 1934年，氨基比林 (解熱鎮(zhèn)痛 )→ 白細胞減少癥 ，在美國到 1934年有 1981人死于與使用本用有關的疾病。 ? 孕激素 (習慣性流產(chǎn) )→ 女嬰外生殖器男性化畸形 ? 己烯雌酚 → 少女陰道癌 4 ? 1953年，瑞士 Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應停”，初步實驗表明，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發(fā)現(xiàn)反應停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期 ? 1957年 10月 1日將反應停正式推向了市場。 ? 在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕的第 23到 31天內服用反應停會導致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（ FDA）的評審專家極力反對將反應停引入美國市場。而此時，反應停已經(jīng)被銷往全球 46個國家！ 7 令人恐怖的副作用 8 馬丁 9 ? 1961年年底，聯(lián)邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產(chǎn)廠家 Chemie Gruenenthal公司的案件。 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額 。 12 全球三分一病人死于藥害 ? 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球死亡的病人當中，約三分之一是死于不合理用藥。 穆爾 14 ? EEC， 1989； ， 1971 橙色指南－《 The Orange Guide》 ? China： 15 來自 中國最大的資料庫下載 二、 GMP簡介 16 逐步發(fā)展 階段性演變 ? 1982，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行版）； ? 1995年開始 GMP認證工作； ? 1998，修訂版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》； ? 2023年 1月執(zhí)行新的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范認證管理辦法》 17 18 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (1999年 3月 18日國家藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過 ) 國家藥品監(jiān)督管理局令 第 9號 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 (l998年修訂 )》于 l999年 3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。 ? 強調 GMP只是對藥品生產(chǎn) 全過程的管理 ，而不限定于對某實施主體的管理。自 1999年 5月 1日起， 申請仿制藥品 的生產(chǎn)企業(yè)，必須取得相應劑型或車間的“藥品 GMP證書” ，我局方予以受理仿制申請。各級機構和人員職責應明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術人員。 28 機構與人員 ? 第六條 從事藥品 生產(chǎn)操作及質量檢驗的人員 應經(jīng)專業(yè)技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。 ? 第九條 廠房應按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。 ? （ 3） 其它： 交通、水電汽、通訊、防洪以及長遠規(guī)劃 31 2)總體規(guī)劃 廠區(qū)劃分和組成 按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局 ? 1）主要生產(chǎn)車間（原料、制劑等） ? 2）輔助生產(chǎn)車間（機修、儀表等） ? 3）倉庫（原料、成品庫） 第八條 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦獙λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得互相妨礙。兼有原料藥和制劑的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應轉正于制劑生產(chǎn)區(qū)的下風側。 (4) 動物房的設置應符合國家醫(yī)藥管理局《實驗動物管理辦法》有關規(guī)定，并有專用的排污和空調設施。 (7) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍應綠化。 (9) 潔凈廠房與交通干道之間的距離 不宜小于 50米 36 倉 庫 液體制劑車間 煤 鍋 場 爐 房 危險品 庫 會議廳 門衛(wèi) 質檢樓 研究所 動力機修變電污水處理 前處理和提取車間 倉 庫 固體制劑車間 門衛(wèi) 自行車棚 辦公樓 市政道路 市政道路 37 廠房布局錄像 38 4)醫(yī)藥潔凈廠房 ? 醫(yī)藥潔凈廠房是潔凈廠房中的重要分支，它起步晚，缺乏經(jīng)驗，但發(fā)展速度快而為業(yè)界人士矚目。實施 CMP的宗旨，是要最大限度地減少藥品生產(chǎn)過程中的 人為 差錯、污染的交叉污染，確保藥品質量的萬無一失。 40 設計原則 2 ? 設計范圍應體現(xiàn)對污染源的 全過程全方位 控制 由于微粒和微生物主要來自生產(chǎn)環(huán)境 (空氣、水質 )、生產(chǎn)設施 (廠房、設備、設施 )、生產(chǎn)物料 (原輔料、包裝材料 )、生產(chǎn)人員 (操作、檢驗、管理、維護人員 )等方面，為對污染源實施全過程全方位控制，醫(yī)藥潔凈廠房設計必須體現(xiàn)全面凈化概念： 厚此薄彼或顧此失彼是醫(yī)藥潔凈 41 設計原則 3 ? 設計評審應遵循國家現(xiàn)行有關標準 醫(yī)藥潔凈廠房設汁成品除接受建設項目主管部門例行審查外，還要接受地方和國家藥品監(jiān)督部門、認證機構的 GMP審查。 ? 第二節(jié) 工藝布置和設計綜合協(xié)調 ? 案例 2： 第 3． 案例分析 22． 3條 潔凈廠房的平面和空間設計，宜將潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其他輔助用房進行分區(qū)布置 …... 中華人民共和國國家標準潔凈廠房設計規(guī)范 GBJ7384 43 潔凈廠房設計規(guī)范 ? 第三節(jié) 噪聲控制 ? 第 3． 3． 1條 潔凈室內的噪聲級，應符合下列要求： ? 一、動態(tài)測試時，潔凈室內的噪聲級不應超過 70分貝。考慮廠區(qū)總平面布置的可能性以及廠區(qū)圍墻或廠區(qū)道路綠化的阻塵作用等因素而規(guī)定“宜大于50m”，同時還解釋，采用“宜”的措辭，是由于測試報告存在局限性，“很難說它已全面反映道路揚塵擴散的情況“。 ? 布局中人流、物流交叉是難免得，應重視合理布局避免交叉污染。 49 GMP52條： 50 潔凈服 51 更衣程序與次數(shù) 52 管線鋪設 ? 直埋地下鋪設 ? 地溝鋪設 ? 架空鋪設 優(yōu)點：施工簡單 缺點：檢修不便 適用：電力、煤氣、水管等 注意點：間距、深度等 優(yōu)點：隱蔽美觀、安裝檢修方便 缺點：費用大 分類：通行地溝、半通行地溝、不通行地溝 優(yōu)點：施工簡單、檢修方便、投資低 缺點：影響美觀、占地大 適用：范圍廣 53 總 結 ? 實施 GMP并不能簡單認為：建造一座全封閉潔凈的現(xiàn)代化廠房即可 ? 驗收不合格 → 整改 54 案例分析 ? 例：某一藥廠工程完工后，驗收專家在檢查中發(fā)現(xiàn) 凈水管材質及走向安裝不符合規(guī)范要求 ，有關結論是要整改，而且是屬于重點整改內容。 ? 結論：這樣做時間長、拆除面廣、費用高； ? 把不符合規(guī)范的凈水管子放在一邊不動，另外 重新安裝316凈水管。 GMP中應理解為環(huán)境、工藝、廠房以及人員的衛(wèi)生、 ? 污染：產(chǎn)品中存在不需要的物質。 ? 人員的凈化用室 ,應包括雨具存放、換鞋、管理、存外衣、更潔凈工作服等用房 ,此外 , 根據(jù)需要設置盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室、工作服洗滌、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面積一般按潔凈壓人數(shù)、平均 2 4m2計算。 69 空氣凈化－化學滅菌技術 （ 1）氣體滅菌法： 適用： 環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設備和設 施的消毒。 ? 步驟： ? 1．無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸 ；紫外線滅菌 ；液體滅菌 ? 2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作