【正文】 生產(chǎn)的各種條件和運行狀態(tài)必須保持在已驗證過的條件和狀態(tài)之下，偏離已驗證的狀態(tài)，產(chǎn)品的質量就可能受到影響。 (四 )工藝設備技術說明書或操作指南。有了產(chǎn)品方案即計劃生產(chǎn)的品種以后，才能提出相應的工藝要求，以至整個工廠的設計要求。 111 驗證的意義 ? 產(chǎn)品質量保證： 驗證了的工藝為產(chǎn)品的質量提供了可靠的保證。該規(guī)范對驗證的原則要求是： 對關鍵的生產(chǎn)工藝應該進行前驗證或回顧性驗證； 采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時，應證明它們對常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質量標準的產(chǎn)品； 對生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質最和／或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設備或物料方面的改變，都應驗證。 106 美國 GVP發(fā)展史 ? 1962年 之前：藥品的抽樣檢驗 —— “治表” ：樣品檢驗的結果是判別藥品質量的唯一法定依據(jù)。在風管拼裝室內，地面要輔地毯，這樣可保證制作、拼裝風管的質量。 3，適用于建局部潔凈區(qū)域潔凈度的提高。風淋室的兩道門電子互鎖，可以兼起氣閘室的作用，防止未被凈化的空氣進入潔凈室，經(jīng)高效過濾器過濾后的潔凈氣流由可旋轉噴嘴從各個方向噴射至人身上，有效而迅速清除塵埃粒子，清除后的塵埃粒子再由初、高效過濾器過濾后重新循環(huán)到風淋區(qū)域內。邊框有冷板噴塑、鍍鋅板等形式，過濾材料有無紡布、玻璃纖維等，過濾粒徑1～ 5um，過濾效率 60～ 95%（比色法）。濾料面積越大，能容納粉塵越多，過濾器壽命越長。 76 粒徑 效率圖 77 纖維過濾材料 ? 過濾材料功能：既有效地攔截塵埃粒子，又不對氣流形成過大的阻力。氣流遇障繞行，粒子因慣性偏離氣流方向并撞到障礙物上。 常用氣體： 環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等 （ 2）藥液滅菌法： 適用： 常用于其它滅菌方法的輔助。最常見的形式為塵粒污染和微生物污染。 ? 凈水管已安裝在技術吊頂中，穿行于整個空間。 45 案例分析 1 46 案例分析 1 47 案例分析 2 ? 如何分清平面布局中的人流、物流。當企業(yè)申請 CMP認證時，檢查人員還會對建成的廠房再次進行認證檢查。潔凈技術在醫(yī)藥行業(yè)的廣泛應用，已引起廣大設計、施工、生產(chǎn)、管理等部門和人員共同關注。 (5) 廠區(qū)主要道路應貫徹人流與貨流分流的原則。 32 ? 4）動力（鍋爐房、空壓站、變電所、配電間、冷凍站） ? 5）公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設施等） ? 6）環(huán)保設施（污水處理、綠化） ? 7）生活、管理措施（辦公樓、食堂等） ? 8）運輸?shù)缆罚ㄜ噹?、道路等? 33 (1) 總平面布置除遵循國家有關工業(yè)企業(yè)總體設計原則外，還應符合有利于環(huán)境凈化，避免交叉污染等要求。 對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質量檢驗人員應經(jīng)相應專業(yè)的技術培訓。 21 ? GMP：它是藥品生產(chǎn)和質量管理的基本準則，是一套系統(tǒng)、科學的管理制度 ? 定義：是指負責指導藥品生產(chǎn)質量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質到廠房、設施、建筑、設備、倉儲、生產(chǎn)過程、質量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料直至成品的儲存與銷售的一整套保證藥品質量的管理體系， 藥品生產(chǎn)和質量管理的最低要求，入市的通行證和先決條件，而不是企業(yè)榮譽證書 定義 22 ? 合適的 —— 廠房、設施、設備 ? 合格的 —— 原輔料、包裝材料 ? 訓練有素的 —— 生產(chǎn)、管理人員 ? 經(jīng)過驗證的 —— 生產(chǎn)方法 ? 可靠的 —— 監(jiān)控措施 ? 嚴格的 —— 管理制度 ? 完善的 —— 銷后服務 要求的內容： 硬件 軟件 23 指對全過程（從原輔料的購買到生產(chǎn)再到售后服務）的管理。本規(guī)范自 l999年 7月 1日起施行。 ? 1970年 12月 18日，法庭作出終審判決，撤消了對 Chemie Gruenenthal公司的訴訟，但法庭同時承認，反應停確實具有致畸胎性，并提醒制藥企業(yè)，在藥品研發(fā)過程中，應以此為鑒 ? 1971年 12月 17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用 Chemie Gruenenthal公司賠償?shù)目铐棇ｉT為反應停受害者設立了一項基金，并邀請?zhí)m茲博士作為此項基金的監(jiān)管人之一。施奈德斯 荷蘭 第一個反應停兒童 美國的一個“反應停”受害 女孩 人們此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬到 1在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。在歐洲大約有 200人死亡。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結果同樣令人失望。這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內臟畸形（后來的追蹤調查顯示，其實早在 1956年 12月 25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當時并未引起人們足夠的注意） ? 1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的 3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結果和其他學者的病例報告匯總后如實提供給了法庭 ? 1969年 10月 10日，法庭經(jīng)過近 8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。 13 ? ，第一部 GMP標準， 1963 by FDA 美國現(xiàn)行標準： cGMP ，《 current Good Manufacturing Practice》 ? WHO， 1967 《致命的藥物》 (美 )托馬斯 為此決定 : 2023年達 GMP標準 (大輸液 /粉針 /生物類 ) ； 2023年達 GMP標準 (水針 12cc、 510cc、20cc)； 2023年達 GMP標準 (固體制劑：藥片、顆粒沖散、膠囊 )。 －藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) 增加 增加 27 機構與人員 ? 第五條 藥品生產(chǎn)管理部門和質量管理 部門 的 負責人 應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。 GMP與藥廠總體規(guī)劃 30 1）廠址的選擇 ? （ 1） 環(huán)境： 應在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域； ? （ 2） 風向： 應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴重空氣污染，水質污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。 3)總體布置 34 (3) 危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施。盡量養(yǎng)活廠區(qū)內露土面積。即放在 防止差錯和污染 上。 ? 第四節(jié) 振動控制 ? 第 潔凈廠房和周圍輔助性站房內有強烈振動的設備 (包括水泵等 )及其通往潔凈室的管道，應采取積極隔振措施 ……. ? 第 3． 4． 3條 精密設備、精密儀器儀表的隔振措施，應考慮減少發(fā)生量、保持潔凈室內合理的氣流組織等要求 …… 制藥設備與空氣凈化系統(tǒng) 44 案例分析 1 ? 個別項目檢查中，因潔凈廠房位于主干道的 50m之內，依據(jù) 潔凈廠房與交通干道之間的距離 不宜小于 50米 而被判為不合格。 ? 更衣目的：潔凈工作服相當于人體塵粒過濾器，其作用為有效防止人體散發(fā)塵粒。缺點是此種方案在安裝實施中，技術難度較大，因為在吊頂中施工，要避開各種管路。 ? 無菌（ sterility） ：系指在任一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 72 空氣過濾常識 ? 碰撞攔截原理 ? 空氣中的塵埃粒子，或隨氣流作慣性運動，或作無規(guī)則運動，或受某種場力的作用而移動。 75 效率隨塵粒大小而異 ? 過濾器捕集粉塵的量與未過濾空氣中的粉塵量之比為“過濾效率”。 過濾器阻力隨氣流量的增加而提高，通過增大過濾材料面積，可以降低穿過濾料的相對風速，以減小過濾器阻力。外框材料有紙質、鋁板、冷板噴塑、鍍鋅板和不銹鋼板等樣式，過濾材料有無紡布、化纖、玻璃纖維等，過濾效率 35% ～ 95％（計重法）。該產(chǎn)品過濾材料是由合成玻璃纖維組成。將潔凈層流罩 FFU放置在由專業(yè)凈化鋁型材組裝而成的框架上。分二間，一間 15m2緩沖間，一間40m2～ 60m2制作間。德旺波特事故發(fā)生后，組織專家進行了調查，結果認為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結果導致在滅菌時消毒柜內的空氣無法順利排出，局部空間達不到預定滅菌溫度。 ? 立足點是在質量檢驗上，而不是在質量保證上 ?