【正文】 證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算 大 中 B 小劑量 中等劑量 最大劑量 大 中 A Betaloc降血壓 Aspirin退熱 小劑量 中等劑量 最大劑量 MTDD % 殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用 生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算 殘留 生物學(xué)活性限度 MTDD的 %圖解 Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注 有關(guān)參數(shù) 每日使用 24片 每片 50mg 最低日治療劑量為 2片 每日使用 14片 每片 日最大使用劑量 x 4片 = 2g 最低日治療劑量的1/1000，指 A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許 B的殘存量 2片 50mg 2片 % =100mg 1/1000 = 4片 x 4片 = 2g =2023mg A應(yīng)控制 B的殘留： 2g中不得超過(guò) 即 5 % 50 ppm 說(shuō)明： 1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。 清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn) Betaloc的降壓作用。 計(jì)算控制指標(biāo) 計(jì)算得 50 ppm Aspirin 批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量： 100kg 247。 2023mg = 5g 條件同上，如設(shè)備接觸表面積為 5m2, 5g247。 5m2 = 5000mg 247。 50000cm2 = 5mg/50cm2=這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用 淋洗水殘留物濃度控制標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)施驗(yàn)證時(shí)， 非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn) 企業(yè)還采用以下 微生物污染限度 表面樣 ： ≤50CFU/棉簽 水樣 ： ≤25CFU/ml （最終淋洗水） 無(wú)菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照 USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。 清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度 ? 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類(lèi)型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定 ? 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性 ? 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控 制定驗(yàn)證方案 取樣方法 取樣方法 ? 最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐） ? 擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)） 制定驗(yàn)證方案 常見(jiàn)取樣法 藥簽擦拭取樣示意圖 ? 檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專(zhuān)屬性和靈敏度 ? 選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法 ? 檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 ? 合適的取樣方法 ? 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法 制定驗(yàn)證方案 檢驗(yàn) ? 取樣方法驗(yàn)證 通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率 和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的 綜合回收率一般不低于 50％。 制定驗(yàn)證方案 ?檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 專(zhuān)屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線(xiàn)性范圍、回收率試驗(yàn) 一般要求線(xiàn)性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的 50％至 150％；代表精密度的 RSD≤10％ 制定驗(yàn)證方案 ? 檢驗(yàn)方法 ? HPLC或類(lèi)似靈敏方法：計(jì)算每 ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量 ? 紫外分析法：如以淋洗水為空白作對(duì)照 標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析 ≤ abs 波長(zhǎng)范圍： 210～ 360nm. 制定驗(yàn)證方案 ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過(guò)程所帶來(lái)的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。 ? 清潔驗(yàn)證需作 3批。 驗(yàn)證的實(shí)施 基本要求 驗(yàn)證的實(shí)施 多種產(chǎn)品如何清潔 ? 前一品種最小日劑量（殘留的影響） ? 后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮） ? 后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)） ? 最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)） 有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法， 以簡(jiǎn)化操作和管理，應(yīng)考慮因素： 如果驗(yàn)證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明所采用的清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進(jìn)行驗(yàn)證 監(jiān)控和再驗(yàn)證 闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法 ： ① 設(shè)備清潔 SOP ② 清潔程序（二個(gè)可能寫(xiě)在一起） ③ 取樣方法 ④ 分析方法 清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容 ⑤ 確定殘留參照物 ⑥ 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） ⑦ 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等） ⑧ 驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估 ⑨ 監(jiān)控及再驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容 清潔效果的監(jiān)控 通過(guò)驗(yàn)證，批準(zhǔn) SOP, 進(jìn)入監(jiān)控階段 看清潔程序可行性和重現(xiàn)性 許多 SOP中所謂的定期清潔，定期是 以監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。 大清潔方法舉例 清潔規(guī)程要點(diǎn) 用純化水配制 % NaOH 100L 經(jīng)物料管吸入配液罐 邊攪拌、邊回流 15分鐘 回流結(jié)束，關(guān)閥門(mén) C 更換管路系統(tǒng) 配液罐 500 L 清潔用水 循 環(huán) 泵 排放口 圖例 快接口 A B C D 噴淋球 配液罐換品種及長(zhǎng)期 不用開(kāi)車(chē)前清潔程序 清潔驗(yàn)證小結(jié) ? 采用通用性好的清潔方法 ? 驗(yàn)證中需考慮殘留參考物 ? 標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定 ? 有適當(dāng)?shù)娜蛹皺z驗(yàn)方法 ? 通用合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)： 10 ppm； 1/1000；目檢合格；微生物限度。 ? 結(jié)合 生產(chǎn)，至少三批 6個(gè)問(wèn)題 1 ① 固體制劑、液體制劑（不包括凍干和粉針）生產(chǎn)過(guò)程中，一些較復(fù)雜和精密的設(shè)備拆卸清洗比較困難，國(guó)內(nèi)部分企業(yè)都采用“同品種連續(xù)生產(chǎn)換批小清場(chǎng)和定期大清場(chǎng)、換品種大清場(chǎng)”的方式 ，F(xiàn)DA、歐盟是否允許這種清場(chǎng)方式？對(duì)于不同潔凈要求的制劑，如何區(qū)分管理？ 基本原則：風(fēng)險(xiǎn)分析。同品種小清場(chǎng)，換品種大清場(chǎng)。 ② 國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)在做清潔驗(yàn)證時(shí)（尤其是新車(chē)間），只是做了連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，沒(méi)有對(duì)連續(xù)生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行清潔的效果進(jìn)行驗(yàn)證，前者能否代替后者？ ③ 通常要進(jìn)行監(jiān)控，微生物、含量、雜質(zhì) 6個(gè)問(wèn)題 2 ③ 在做清潔驗(yàn)證時(shí)，殘留的檢測(cè)方法往往參照相應(yīng)的原料藥或制劑中的含量檢測(cè)方法，但有的品種的含量檢測(cè)方法檢出限較低，如滴定法，不能達(dá)到檢測(cè)殘留物限度所需要的精度，尤其是中藥品種，這種情況如何開(kāi)展驗(yàn)證工作？ 另行討論。 49. 中藥常見(jiàn)方法 ④ 如何確定清潔驗(yàn)證的定期再驗(yàn)證周期？ ⑤ 沒(méi)有再驗(yàn)證問(wèn)題，除非設(shè)備或清潔方法有大有變更。 中藥常見(jiàn)方法 項(xiàng)目盡可能量化，有代表性 基本思路：風(fēng)險(xiǎn)分析 濃縮法 加對(duì)照品法：加入容易測(cè)試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測(cè)殘留 限度試驗(yàn)法：在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，將它作為參照標(biāo)準(zhǔn)，然后將最終清洗水與參照標(biāo)準(zhǔn)比較（如測(cè)吸收度等） 原理同回收率試驗(yàn)法，將某個(gè)組分的量加大， 解決量小無(wú)法測(cè)試的問(wèn)題，清潔后，再測(cè)殘留進(jìn)行計(jì)算 返回 YZJ6個(gè)問(wèn)題 3 ⑤ 對(duì)于最終滅菌的輸液產(chǎn)品，配液罐及管道生產(chǎn)結(jié)束后是否必須要滅菌？清潔驗(yàn)證過(guò)程中，對(duì)于不同潔凈級(jí)別設(shè)備，如何確定擦拭棉簽或沖洗水的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？ ⑥ 風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)來(lái)定。 ⑥ 對(duì)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵設(shè)備（如終混機(jī)）進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，如何確定殘留物的限度？ ⑦ 原料藥清潔驗(yàn)證比較復(fù)雜，現(xiàn)可執(zhí)行《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》要求，但今后要考慮 ICH的要求。 原料藥限度特殊性 1 一般清潔級(jí)別可分為二級(jí)（前后道）： 對(duì)原料藥早期中間體之間轉(zhuǎn)換的清潔，可采用 “ 2級(jí)清潔”方法，所謂“ 2級(jí)清潔”，是指經(jīng)清潔 后，達(dá)到目檢無(wú)可見(jiàn)殘留物，且化學(xué)殘留量符 合標(biāo)準(zhǔn)（ %）的清潔方法； 原料藥純度達(dá)到 %不是很容易的事 因此，將總殘留控制在 %具挑戰(zhàn)性 原料藥限度特殊性 2 對(duì)原料藥（ API）來(lái)說(shuō)，采用“ 1級(jí)清潔”進(jìn)行 清潔，清潔合格的標(biāo)準(zhǔn) a) 目檢無(wú)可見(jiàn)殘留物 b) 化學(xué)殘留 c) 清潔劑和微生物殘留限度。 另外，根據(jù)化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)，允許 同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)若干批而不需要作批次間徹 底的清洗。 新原料藥雜質(zhì) 標(biāo)準(zhǔn) ? ICH指南 《 新原料藥中的雜質(zhì) 》 ： “ 原料 藥中單個(gè)未知雜質(zhì)的含量限度應(yīng)不大于 %” 為基礎(chǔ)考慮 。 ? 但是對(duì)于一些高致敏或強(qiáng)毒性的 API，采 用最大允許殘留量（ MAR = Maximum Acceptable Residue）計(jì)算，即用 NOEL （ Nonobservable effect level）值控制 ? 還需要考慮殘留溶媒 新原料藥雜質(zhì)限度表 日最大劑量 報(bào)告限 鑒定限 * 安全確認(rèn)限 ≤2克 /天 % %；或 每天攝入 （取低值） %；或 每天攝入 （取低值） 2克 /天 % % % 新原料藥中雜質(zhì)限度表 返回 * Identification 鑒定 /鑒別，就是要搞清分子結(jié)構(gòu) 基團(tuán) 新原料藥鑒定 /安全確認(rèn)表 ? 新藥雜質(zhì)鑒定或安全確認(rèn)結(jié)果報(bào)告及判別表 * 鑒定后 ， 如果確定反應(yīng)因子要和原假設(shè)明顯不同 ， 應(yīng)檢測(cè)所存 在的雜質(zhì)的實(shí)際量 ， 并重新評(píng)價(jià)確定限度標(biāo)準(zhǔn) （ 見(jiàn)附件 1） “原始 ”結(jié)果 （ %） 報(bào)告結(jié)果 （ %） 判斷和措施 要否鑒定 （超過(guò) %？） 要否確認(rèn) （超過(guò) %？） 否 否 否 否 * 要 否 * * 要 要 * 返回 設(shè)備驗(yàn)證專(zhuān)題 第三部分 無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 1. 無(wú)菌藥品概述 2. 潔凈生產(chǎn)區(qū)環(huán)境控制 3. 注射劑生產(chǎn)工藝及平面布置 4. 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)管理 5. 隊(duì)伍均檢驗(yàn)的要求 6. 預(yù)防和清除熱源污染 7. 滅菌方法及設(shè)備 8. 工藝驗(yàn)證 無(wú)菌藥品概述 1. 無(wú)菌和無(wú)菌操作法 ① 無(wú)菌 :無(wú)菌系指經(jīng)滅菌后產(chǎn)品中沒(méi)有活性微生物的狀態(tài)。 ② 無(wú)菌藥品系指不含任何活的微生物的藥物。 ③ 無(wú)菌藥品使用特點(diǎn)：直接進(jìn)入血液循環(huán)、體內(nèi)或直接用于創(chuàng)面黏膜等，一旦要唔收到微生物的污染會(huì)引起嚴(yán)重污染，直接危害人體健康甚至危及生命。 ④ 無(wú)菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。 2. 滅菌和無(wú)菌操作法：滅菌是指采用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢全部殺滅的技術(shù)。方法：濕熱滅菌法；干熱滅菌法；輻射滅菌法、氣體滅菌法、過(guò)濾除菌法或多種方法混合使用。 3. 無(wú)菌操作法是指在整個(gè)操作過(guò)程中利用和控制一定的條件，盡量使產(chǎn)品避免微生物污染的一種操作方法。 無(wú)菌藥品概述 3. 無(wú)菌檢查的局限性：無(wú)菌檢查是一種事后檢查，存在一定局限性。 ① 抽樣本身的局限性：無(wú)法對(duì)整批進(jìn)行 100%的檢驗(yàn)，只能已抽取的樣品為代表，不能代表全部狀況，含有少量微生物污染的產(chǎn)品可能檢查不出來(lái)。 ② 無(wú)菌檢查所用的培養(yǎng)基有其局限性：培養(yǎng)基在培養(yǎng)期間，污染菌可能不生長(zhǎng)，檢查只是細(xì)菌和真菌等有限的菌種的檢驗(yàn)。 ③ 無(wú)菌檢查的環(huán)境和操作可能導(dǎo)致假陽(yáng)性的可能性：無(wú)菌檢查觀察到的微生物生長(zhǎng)可能是培養(yǎng)基偶然被污染導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果；無(wú)菌檢查在平價(jià)藥品時(shí)，由于。 ④ 無(wú)菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。 無(wú)菌藥品概述 4. 無(wú)菌保證水平：“無(wú)菌”的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，及無(wú)菌保證水平。 ① 20世紀(jì) 90年代之前標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 F0值大于 8為標(biāo)準(zhǔn)，不準(zhǔn)確，不能保證無(wú)菌。 ② 英國(guó)藥典：滅菌程序按照 F0的概念來(lái)選定時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取特別的措施來(lái)確保始終獲得足夠的無(wú)菌保證。 ③ 歐洲藥典 ：（ 1997年版）：系指一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品的保證程度，用該滅菌批中無(wú)菌品的概率來(lái)表示， 100萬(wàn)瓶中活菌數(shù)不得超過(guò)一個(gè)。 ④ 美國(guó)藥典：無(wú)菌保證值達(dá)到百萬(wàn)分之一。 ⑤ 中國(guó)藥典：實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，無(wú)菌是將物品中的微生物殘存概率下降到一定水平，最終滅菌存活概率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一。 ⑥ 國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)菌概率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一。 ⑦ 無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)不是允許污染，而是達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是事實(shí)上的無(wú)菌狀態(tài)。 無(wú)菌藥品概述 5. 注射劑的特點(diǎn)： ① 注射劑的質(zhì)量要求：注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)