【文章內(nèi)容簡介】 料藥易吸潮或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，則此項試驗是重要的?？梢愿鶕?jù)結(jié)合水的多少或吸濕的數(shù)據(jù)來驗證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在一些情況下，可以用干燥失重。然而，應(yīng)首選對水專屬性好的測定方法（如費休氏法）。（f） 無機雜質(zhì)：在開發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對無機雜質(zhì)（如：催化劑）的試驗內(nèi)容和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。硫酸鹽灰分/熾灼殘渣的檢驗方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)可以參照藥典方法。其他無機雜質(zhì)可用其他合適的方法來測定，如原子吸收光譜。（g） 微生物限度：有必要規(guī)定需氧菌的總數(shù)、酵母和霉菌總數(shù)和不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌），這些都可用藥典方法測定。微生物試驗的種類和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。例如，在生產(chǎn)無菌原料藥時，要做無菌試驗。用于生產(chǎn)供注射用制劑的原料藥，要做內(nèi)毒素試驗。當(dāng)必須有微生物限度這一項目時，判斷圖6提供了附加的指導(dǎo)原則。 新藥制劑在特定的新藥制劑中應(yīng)包括附加試驗和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，下面選擇的提供了新藥制劑及其合適的試驗項目和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的典型實例。這些特定的劑型有：固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道給藥制劑（大小容積）。其他劑型的申報可參照這些指導(dǎo)原則。注意，有關(guān)含有光學(xué)活性的原料藥和要做出固體形態(tài)制劑的內(nèi)容。 下面的試驗適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些試驗也適用于軟膠囊和顆粒劑。（a） 溶出度：固體口服制劑的規(guī)范中通常包括測定原料藥從制劑中釋放的試驗。對立即釋放的劑型，通常進(jìn)行單點測定。對修飾釋放的劑型，應(yīng)建立合適的試驗條件和取樣方法，例如，對持續(xù)釋放制劑，應(yīng)采用多時間點取樣，對延遲釋放制劑，應(yīng)采用二步試驗（連續(xù)或平行使用不同的溶劑）。這些情況下，在試驗設(shè)計和制定標(biāo)準(zhǔn)限度時，應(yīng)考慮服藥者的個體差異（例如：老年的胃酸缺乏者）。有時 [（）崩解] ，溶出度試驗可用崩解來代替 [判斷圖7（1）] 。對于立即釋放的制劑，如果已證明溶出速率的改變會顯著影響生物利用度，就應(yīng)研制出能辨別那些生物利用度不好批次的溶出試驗條件。如果處方和工藝的改變顯著影響溶出度，而這些改變又不能用規(guī)范中的其他項目來控制，也應(yīng)采用能區(qū)分這些變化的溶出試驗條件[見判斷圖7（2）]。如果溶出度顯著影響生物利用度，設(shè)置的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能剔除生物利用度不好的批次，否則就要制定僅能讓符合臨床認(rèn)可批次通過的試驗條件和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)[見判斷圖7（2）]。對于延遲釋放的制劑，如果人體利用度數(shù)據(jù)可反映制劑的不同的釋放速率時，就用體內(nèi)/體外相關(guān)性來設(shè)置認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：如果沒有這些數(shù)據(jù)，而且藥物釋放與體外試驗條件顯示依賴關(guān)系時，則應(yīng)根據(jù)臨床有效的批次數(shù)據(jù)來建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。一般在任何指定的時間點，平均釋放速率的允許變化值不得超過標(biāo)示量的177。10％（即：總變異為20％：如規(guī)定50177。10％，則可接受的范圍是40％到60%）,除非生物等效性研究支持一個更寬的范圍[見判斷圖7（3）]。（b） 崩解：對于在生理范圍內(nèi)溶解性很好的原料藥（～，“劑量”除以“溶解度”所得的體積小于250ml），其藥物制劑能很快速溶出（、15分鐘內(nèi)溶出度大于80％），一般做崩解試驗可以替代溶出度。當(dāng)崩解與溶出度有很好的相關(guān)或崩解比溶出度更能顯示其溶出特性時，則崩解試驗更合適。在這種情況下，一般不必進(jìn)行溶出度試驗。在研發(fā)中，通過對做溶出度還是做崩解檢查的選擇的研究，可對處方和工藝的耐用性進(jìn)行評價[見判斷圖7（1）]。（c） 硬度/脆碎度：通常硬度/脆碎度試驗在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制（），在這些情況下規(guī)范中通常不必包括這些項目。如果硬度和脆碎度對制劑質(zhì)量有重要影響（如咀嚼片），則在規(guī)范中應(yīng)包括這個認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。（d） 劑量單位均勻度：這包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量兩種概念，均可以使用藥典方法測定。通常規(guī)范中只列入其中之一，而不同時包括兩個。如合適，這些試驗可在生產(chǎn)過程中控制，然而在規(guī)范中仍應(yīng)列入其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。但新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗均勻度的界限時，申報者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。（e） 水分：必要時，應(yīng)進(jìn)行水分測定。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由制劑所含結(jié)晶水或吸附水的數(shù)據(jù)而定。在某些情況下，做干燥失重即可。但應(yīng)首選專屬的水分測定方法（如費休氏法）。（h） 微生物限度：微生物限度試驗是GMP和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來說，制劑要進(jìn)行該項檢測，除非其所有原輔料在生產(chǎn)前已檢測過，并且已經(jīng)有效驗證在生產(chǎn)過程中，不會在被微生物污染或微生物不會增殖。值得一提的是，本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗（Skip test）是一種合適的方法（見流程圖6輔料的微生物試驗）。應(yīng)制定需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來檢測。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時間點由有關(guān)的實驗數(shù)據(jù)和經(jīng)驗來定。微生物試驗類型和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途而定。對口服固體制劑，經(jīng)科學(xué)的論證，可建議免做微生物限度試驗。判斷流程圖8為微生物限度試驗的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。 口服液體：下述特定試驗適用于口服液體制劑和用于配制成口服液體的粉末劑（如顆粒劑，干混懸劑）。（a） 劑量單位均勻度：這一概念包括制劑的質(zhì)量（重量）和制劑中活性物質(zhì)的含量，可以使用藥典方法檢測。通常規(guī)范中只列入其中之一而不是二者。當(dāng)新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗均勻度的界限時，申報者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。試驗可在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制，然而在規(guī)范中仍應(yīng)定入認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。這概念適合于單劑量和多劑量的包裝。劑量單位是指病人服用的常規(guī)劑量，如果病人服用的實際劑量另有規(guī)定，那么該劑量可根據(jù)直接測得或計算而得，即將藥物的總重量或總體計除以預(yù)定的總服藥次數(shù)。如果包裝中包括量具（如藥物滴管或瓶滴），則使用時應(yīng)使用量具量取劑量。否則，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的量具。使用的量具在開發(fā)階段就應(yīng)確定。對于需要重新配制的粉末，一般應(yīng)考慮做質(zhì)量均勻性試驗。（b） pH：需要時，應(yīng)提供pH值的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，并對建議的標(biāo)準(zhǔn)范圍進(jìn)行論證。（c） 微生物限度：微生物限度試驗是GMP和質(zhì)量保證的標(biāo)志之一。一般來說，制劑要進(jìn)行該項檢測，除非其所有組分在生產(chǎn)前已檢測過，并且已經(jīng)有效驗證在生產(chǎn)過程中，不會在被微生物污染或微生物不會增殖。值得一提的是，本指導(dǎo)原則不直接討論輔料問題，但這里討論的原則既適用于新藥制劑也適用于輔料，在這二種情況下，定期試驗（Skip test）是一種合適的方法。如經(jīng)科學(xué)論證，對制成口服液體的粉末，可建議免做微生物限度試驗。應(yīng)制定需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及不得檢出的特定致病菌（如金色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌）的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，這些都應(yīng)使用藥典中合適的方法來檢測。生產(chǎn)過程中的抽樣頻次或時間點由有關(guān)的實驗數(shù)據(jù)和經(jīng)驗來定。判斷流程圖8為微生物限度試驗的應(yīng)用提供了附加的指導(dǎo)原則。（d） 抗微生物防腐劑含量：對需加入抗微生物防腐劑的口服液體制劑，應(yīng)制定防腐劑含量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)在整個使用期間和貨架壽命期能保證制劑微生物質(zhì)量合格的抗微生物防腐劑的水平而定。應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗（效價）的方法，來確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度。在出廠檢驗中通常要進(jìn)行抗微生物防腐劑含量測定。在某些情況下，在生產(chǎn)過程中的試驗足以代替出廠試驗。若抗微生物防腐劑含量試驗在生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢測，還應(yīng)將其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列入規(guī)范中。盡管抗微生物防腐劑含量的化學(xué)測試通常是規(guī)范中的內(nèi)容，但在開發(fā)期、規(guī)模放大和整個貨架壽命期都應(yīng)進(jìn)行其抗微生物防腐劑有效性（效價）試驗（如：在穩(wěn)定性試驗中，參照ICH的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗原則）。（e） 抗氧劑含量：通常要進(jìn)行抗氧劑含量的出廠檢驗。在某些情況下，如開發(fā)和穩(wěn)定性資料證明了抗氧劑含量的有效性，在貨架壽命期間可不必進(jìn)行該項試驗。如允許，生產(chǎn)過程中所作的檢測足以替代出廠試驗。若抗氧劑含量在生產(chǎn)過程中檢測，其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)列入規(guī)范中。若僅進(jìn)行出廠檢驗，則無論是生產(chǎn)工藝還是容器/密閉系統(tǒng)發(fā)生改變。都應(yīng)對“僅進(jìn)行出廠檢驗”重新研究。（f） 滲出物：一般來說，如果開發(fā)和穩(wěn)定性資料表明容器/密閉系統(tǒng)的滲出物始終低于可接受的水平并且安全，可取消該試驗。如容器/密閉系統(tǒng)或處方改變，則應(yīng)重新研究。如果上述的資料證明有必要，則對于用非玻璃容器或有非玻璃內(nèi)襯的包裝容器系統(tǒng)包裝的口服溶液劑，應(yīng)指定密閉系統(tǒng)組分（如橡皮塞、瓶帽內(nèi)襯、塑料瓶等）滲出物的試驗和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)列出容器/密閉系統(tǒng)各個部件，并盡早地在開發(fā)階段就收集這些部件的資料。（g） 乙醇含量：當(dāng)有規(guī)定乙醇量要標(biāo)示于標(biāo)簽上時，應(yīng)規(guī)定乙醇含量，其含量可測定或計算。（h） 溶出度：除上述的項目外，對口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉末制劑來說，必要時（原料藥不溶解）應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗并制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。出廠時應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗。根據(jù)制劑開發(fā)時的資料，經(jīng)論證后，該試驗可作為生產(chǎn)過程中的試驗。如有可能應(yīng)采用藥典上的試驗裝置、介質(zhì)和條件，或采用其他經(jīng)論證過的方法。使用藥典或非藥典的裝置和條件的溶出度方法都應(yīng)被論證。對于立即釋放的制劑，一般考慮單點測定。對修飾釋放劑型，則應(yīng)以適當(dāng)?shù)拈g隔，多點取樣測定，根據(jù)獲得的變化范圍，并根據(jù)在體內(nèi)生物利用度理想的幾批樣品的溶出曲線，建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。在決定采用溶出度方法還是粒度方法時，應(yīng)考慮研制開發(fā)時的資料。（i） 粒度