q3b新藥制劑中的雜質(編輯修改稿)
2024-10-04 07:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 不能高于給定的降解物質的確認水平。換句話說，如果沒有安全性方面的問題，降解物質限度應根據(jù)建議采用的商業(yè)工藝生產(chǎn)的新藥制劑批次測定的數(shù)據(jù)來建立，并應為常規(guī)生產(chǎn)和分析上的變異以及藥新藥制劑的穩(wěn)定特征留有足夠的余地。盡管常規(guī)生產(chǎn)中的變化是可以預料的，然而批與批之間降解物質水平的顯著變化可能預示著新原料藥的生產(chǎn)工藝尚未得到充分的控制和論證（參見ICH Q6A的規(guī)范指南，判斷圖2，關于新藥制劑的特定降解物質的接受標準的建立）。在本指南中，將閾值精確到小數(shù)點后兩位來表明特定降解物質和總降解物質接受標準的精密度，是沒有必要的?？傊滤幹苿ㄈ缦陆到馕镔|（如可行的話）：每種特定的鑒定降解產(chǎn)物每種非特定的鑒定降解產(chǎn)物任何接受標準低于鑒定閾值的未特定降解產(chǎn)物總的降解產(chǎn)物降解物質的確認是獲得和評估數(shù)據(jù)的過程，是用來確保單個或某一些降解物質在特定水平上的生物安全性的。申報者應說明降解物質的接受標準的建立理由并包括安全方面的考慮。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個降解物質的水平即被認為是已經(jīng)通過了確認。因止包括安全性和(或)臨床研究期間所用的相關批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實際含量的任何資料都是有用的。對于同時也是動物或人體的重要代謝物的那些降解物質通常被認為是已經(jīng)通過了確認。依據(jù)在安全研究中實際給定劑量和新藥制劑的指導劑量之間的比較，如果降解物質的水平比先前的安全性研究中服用的實際高的話，就要考慮對其進行確認。論證應考慮如下因素：(1)在先前的安全性和(或)臨床研究中服用被認為是安全的降解產(chǎn)物的量；（2）降解產(chǎn)物百分比的變化；（3）其他安全性因素。如果大于附件I中所給出的閾值時，而且所獲得的數(shù)據(jù)不能用來證明規(guī)范中所建議的降解產(chǎn)物限度是合理的，則必須進一步研究以獲取有價值的數(shù)據(jù)(見附件Ⅲ)。對于某些藥物，可以根據(jù)科學原理和關心程度來考慮藥物的類別和臨床經(jīng)驗，對其降解物質確認閾值進行適當調(diào)整；例如：證據(jù)表明某些降解物質在一些藥物中或治療類別中已證明與病人的不良反應有關，則該降解物質的確認是非常重要的。在這種情況下，應制訂更低的確認閾值。反之，如果考慮相似情況(病例、藥物類別、臨床情況等)后，對安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的確認閾值可以高一些。建議閾值改變應具體情況具體對待。鑒別和確認判斷圖(附件3)描述了當降解物質含量超過了確認閾值時所應考慮到的事項。在一些情況下降低降解物質含量（如：保護性更好的容器密封性的使用和修改貯藏條件）使其低于閾值要比提供安全性數(shù)據(jù)來得簡單，或者可以選擇文獻資料提供的充分數(shù)據(jù)來確認某一降解物質。如果兩者均不可行，則應考慮增加安全性試驗。確認一個降解物質的研究將取決于許多因素，包括病例數(shù)、每日劑量、給藥途徑、療程。雖然可用分離出來的降解物質進行研究，但通常用含有被控制的降解物質的新原料藥來進行研究。雖然本指南的目的不是應用在建立的臨床研究開發(fā)期間，但是在開發(fā)的后期本指南中的閾值對于評估按照商業(yè)工藝生產(chǎn)的原藥批次中觀察到的新降解物質是有用的。任何在開發(fā)后期觀察到的的降解物質都應當被鑒定（見附錄3“鑒別和確
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