【正文】 基本用于以下情況：（1）存在多個手性中心（如：3個或更多）（2）對合成原料藥最終產(chǎn)品的前一步進行控制。規(guī)范（Specification）：規(guī)范由一系列的試驗、有關(guān)分析方法和認可標準組成，這些認可標準以限度值、范圍或其他描述來表示。雜質(zhì)（Impurity）：（1）新原料藥中不是新化學(xué)實體的任何成分。選擇的稀釋劑應(yīng)經(jīng)論證。在產(chǎn)品開發(fā)期間所積累的資料足以證明是進行定期抽驗，還是從規(guī)范中省略部分或全部測試項目。若抗微生物防腐劑含量在生產(chǎn)過程中進行檢測，還應(yīng)將其認可標準列入規(guī)范中。如有必要（），這些試驗可在生產(chǎn)過程中進行，但認可的標準仍要列入規(guī)范中。振搖也許是一個可行的檢測方法。根據(jù)制劑開發(fā)時的資料，經(jīng)論證后，該試驗可作為生產(chǎn)過程中的試驗。在某些情況下，在生產(chǎn)過程中的試驗足以代替出廠試驗。如果包裝中包括量具（如藥物滴管或瓶滴），則使用時應(yīng)使用量具量取劑量。但應(yīng)首選專屬的水分測定方法（如費休氏法）。一般在任何指定的時間點，平均釋放速率的允許變化值不得超過標示量的177。用于生產(chǎn)供注射用制劑的原料藥，要做內(nèi)毒素試驗。制劑：降解產(chǎn)物 有必要控制制劑中的另一對映體，除非在制劑的生產(chǎn)和儲存中已表明外消旋化微乎其微。物理化學(xué)測試和技術(shù)常用于測定是否存在多種形態(tài)，這些方法舉例如下：熔點（包括熱層顯微鏡）、固體形態(tài)的紅外光譜、粉末X衍射、熱分析法[差熱掃描（DSC）、熱重分析（TGA）和差熱分析（DTA）]、雷曼光譜、電子掃描顯微鏡、固態(tài)核磁共振光譜（NMR）.判斷圖4（1）～（3）對何時和何檢測和控制多晶型上提供了附加指導(dǎo)原則。但當合成的雜質(zhì)同時也是降解物時，應(yīng)檢測其量并列入到總降解產(chǎn)物的限度中。若在生產(chǎn)和貯藏中任何一項發(fā)生變化，應(yīng)進行調(diào)查，并做出相應(yīng)措施。 常規(guī)試驗/標準實施以下各節(jié)推薦的內(nèi)容時，應(yīng)考慮ICH指導(dǎo)原則“分析方法論證文本”和“分析方法論證：方法學(xué)” 新原料藥以下試驗項目和認可標準一般適用于所有新原料藥（a） 性狀：對新原料藥狀態(tài)（如固體、液體）和顏色的定性描述。除了出廠試驗外，規(guī)范中可能還列出了生產(chǎn)過程中的試驗（）、定期試驗和其他不必每批必檢的試驗。歐洲藥典、日本藥局和美國藥典的藥典討論組（PDG）已承諾盡快統(tǒng)一這些分析方法。因此，如果在原料藥或制劑的生產(chǎn)中獲得新的經(jīng)驗（入某一特定雜質(zhì)的認可限度），有必要建議修訂認可標準。因此在這些地區(qū)，法定的認可標準從出廠到貨架壽命期均相同。這并不意味著只有這些劑型，也并不限制指導(dǎo)原則對其他劑型的適用性。規(guī)范是確保原料藥與制劑的質(zhì)量和一致性的總方案的一部分。方案的其他部分包括制定規(guī)范所依據(jù)的研發(fā)期間的產(chǎn)品全論證的試驗方法、原材料的檢驗、生產(chǎn)過程中的檢驗、穩(wěn)定性試驗等。規(guī)范中所提及的劑型可作為例子，這些例子可用于其他未討論到的劑型。但申報者可選用較高的內(nèi)控標準作為釋放標準，以確保產(chǎn)品在貨架壽命期間仍符合法定的認可標準。申報的認可標準必須在注重安全性和有效性的基礎(chǔ)上制定。一旦取得協(xié)調(diào)，統(tǒng)一的方法和認可標準就可以在三個地區(qū)的規(guī)范中采用。在這種情況下，申報者應(yīng)申明哪些試驗是每批必檢的，哪些試驗不必每批必檢，并對實際的實驗頻次進行論證和說明。若任何一種性質(zhì)在貯藏時發(fā)生變化，應(yīng)進行調(diào)查，并采取相應(yīng)措施。認可標準應(yīng)包括對最終可接受外觀的描述。當通過適當?shù)姆治龇椒▽W(xué)，以大量有意義的數(shù)據(jù)證明，藥物原料在指定處方、指定貯藏條件下不降解，經(jīng)管理機構(gòu)批準可減免對降解產(chǎn)物的測定。注意：應(yīng)按這些判斷圖的順序來判斷。含量測定 在制劑的生產(chǎn)和儲存中已表明外消旋化微乎其微，非手性含量測定就足夠了。當必須有微生物限度這一項目時，判斷圖6提供了附加的指導(dǎo)原則。10％（即：總變異為20％：如規(guī)定50177。（h） 微生物限度：微生物限度試驗是GMP和質(zhì)量保證的標志之一。否則，應(yīng)使用標準的量具。若抗微生物防腐劑含量試驗在生產(chǎn)過程中進行檢測，還應(yīng)將其認可標準列入規(guī)范中。如有可能應(yīng)采用藥典上的試驗裝置、介質(zhì)和條件，或采用其他經(jīng)論證過的方法。應(yīng)注明分散方法（機器或手動），并明確規(guī)定用指定的方法獲得重新懸浮所需時間。這規(guī)范可用于單劑量和多劑量的包裝的制劑。盡管抗微生物防腐劑含量的化學(xué)測試通常是規(guī)范中的內(nèi)容，在開發(fā)期、規(guī)模生產(chǎn)期和整個貨架壽命期，都應(yīng)檢測其抗微生物防腐劑有效性（如：在穩(wěn)定性試驗中，參照ICH的新原料藥及制劑穩(wěn)定性試驗原則）（h） 抗氧劑含量：通常要進行抗氧劑含量的出廠檢驗。（k） 滲透壓摩爾濃度：當在標簽上注明制劑的張力時，應(yīng)對其滲透壓摩爾濃度進行適當?shù)目刂?。對于快速溶出制劑，產(chǎn)品開發(fā)階段和工藝論證所積累的數(shù)據(jù)足以說明是進行定期抽驗還是從規(guī)范中略去此項。（2）制劑中不是原料化學(xué)實體或輔料的任何成份。它建立了一套新原料藥和制劑都必須遵循的、與其用途相適應(yīng)的認可標準。（3）手性含量測定或?qū)τ丑w雜質(zhì)檢查，可替代手性鑒別試驗。6 附件判斷圖1：新原料藥中特定雜質(zhì)認可標準的制定使用加速和長期穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)來估算在再試驗日期時其雜質(zhì)最大增量認可標準＝A或B雜質(zhì)測定的平均值+可置信上限（表示為A）檢測相關(guān)批號的雜質(zhì)量（1）確定最大值：A+放置條件下的降解物增量（表示為B）雜質(zhì)是否也為降解產(chǎn)物？A或B是否大于臨界閾值？認可標準＝界定閾值或建立新界定閾值（2）是是否否（1） 在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批號（2） 參考ICH指導(dǎo)原則“新原料藥中的雜質(zhì)”定義：可置信上限＝批分析數(shù)據(jù)標準差的三倍判斷圖2：新藥制劑中降解產(chǎn)物認可標準的制定（1）在開發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)研究階段的所有批次（2）A和B參考判斷圖1（3）參考ICH指導(dǎo)原則“新藥制劑中的雜質(zhì)”生產(chǎn)中是否產(chǎn)生降解產(chǎn)物？從有關(guān)批次（1）中估算在生產(chǎn)中降解產(chǎn)物的最大增量（表示為C）認可標準＝最大值最大值是否大于界定閾值？根據(jù)加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究的數(shù)據(jù)來估算貨架壽命內(nèi)其降解產(chǎn)物的最大增量（表示為D）按原料藥項下的認可標準來確定最大值（2）[(A或B)+C+D]認可標準＝界定閾值或建立新界定閾值（3）或建立新貯藏條件或減少貨架壽命否否是是判斷圖3：原料藥粒度認可標準的制定產(chǎn)品是否為固體或是否含不可溶解原料藥的液體制劑1：粒子大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關(guān)鍵因素？2：粒子大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？3：粒子大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？4：粒子大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？5：粒子大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素？對液體制劑，其原料藥的粒度認可標準不作要求制定認可標準不必制定認可標準如果有一條會影響如果都不影響是否判斷圖4：考察建立原料藥和制劑中的多晶型認可標準的必要性原料藥1.原料藥多晶型考察是否形成不同的晶型停止考察鑒定晶型：如：X線粉末衍射、DSC/熱分析、顯微鏡、分光光度法2.見否是這些晶型是否有不同的性質(zhì)？（溶解性、穩(wěn)定性、熔點）是否影響制劑的安全性、性能或有效性？建立原料藥多晶型含量的認可標準2.3.見停止考察或不訂標準是是否否 制劑－固體制劑或含有不溶性原料藥的液體如果在技術(shù)上可以測定制劑中多晶型的含量，則采用下述步驟制定有關(guān)性能試驗的認可標準3.晶型的改變是否影響制劑的安全性或有效性？在制劑穩(wěn)定性考察中監(jiān)控晶型是是否否否如果晶型的比例改變，制劑的性能試驗（如：溶出度）是否能完全控制制劑的質(zhì)量？建立原料藥多晶型含量的認可標準不須制定制劑中晶型變化的認可標準判斷圖5：手性新原料藥和含手性原料藥的新藥制劑的鑒別、含量測定和對映體雜質(zhì)檢查方法的制定在原料藥出廠和（或）認可試驗中需要確證手性不需要做手性的鑒別、含量和雜質(zhì)的試驗原料藥的規(guī)范（2）中需做：－ 手性鑒別（3）－ 手性含量測定（4）－ 對映體雜質(zhì)（5）制劑的規(guī)范（6）中需做：－手性含量測定（4）－ 對映體雜質(zhì)（5）新原料藥是否為手性化合物（1）并且是外消旋體是否是并且是單個對映體（1）本指導(dǎo)原則中不包括天然的手性物質(zhì)（2）以外在原料藥的合成中所用的原材料會引入或產(chǎn)生雜質(zhì)，如經(jīng)開發(fā)研究階段的論證，手性的質(zhì)量可通過控制相應(yīng)起始物或中間體來替代。溶劑（Solvent）：一種無機或有機液體，在新原料藥合成或新藥制劑生產(chǎn)中用于制備溶液或混懸液的溶媒。立即釋放：讓該藥品在胃腸道中溶出，而不是延遲或延長其溶出或吸收。在產(chǎn)品開發(fā)階段所積累的數(shù)據(jù)足以說明是進行定期抽驗還是從規(guī)范中略去此項（n） 重新配置時間：對要求進行重新配置的所有非腸道給藥制劑，應(yīng)提供重新配置時間的認可標準。在某種情況下，這些項目可以在生產(chǎn)過程中進行檢測。在某些情況下，如經(jīng)允許，在生產(chǎn)過程中的試驗足以代替出廠試驗。當新藥制劑采用重量差異作檢查，但該制劑超過了允許用重量差異試驗均勻度的界限時，申報者應(yīng)該在藥物開發(fā)階段就證明制劑是足夠均勻的。（j） 再分散性：對在貯藏時要沉降（產(chǎn)生沉淀）的口服混懸劑，應(yīng)制定再分散性的認可標準。出廠時應(yīng)進行溶出度試驗。在出廠檢驗中通常要進行抗微生物防腐劑含量測定。劑量單位是指病人服用的常規(guī)劑量，如果病人服用的實際劑量另有規(guī)定，那么該劑量可根