國際重組蛋白技術進展(編輯修改稿)
2025-08-26 05:07 本頁面
【文章內容簡介】 售增長19%。（3）重組人凝血因子IX，僅Renefix (Genetics)1個，適應癥是血友病B。（4）組織血漿酶原激活物tPA，最早上市的為Activase(Genetech), 現有4個品種，適應癥是急性心肌梗死，2005年市場規(guī)模為68億美元[23]。（5）C反應蛋白，適應癥是嚴重敗血癥，僅Xigris(Eli Lilly)1個。（6）重組人抗凝血酶（ATryn）是2006年批準的、第一個由轉基因動物（羊）生產的重組藥物?！ ∪斯切纬傻鞍祝?個）：是最年輕的一組，第一個產品2001年批準上市。[17]，適應癥為急性脛骨骨折、脊椎愈合和促進骨愈合等?！ ≈亟M酶：適應癥為先天性酶缺陷的替代治療。1993年第一個重組酶Pulmozyme(Genetech)上市，適應癥是肺纖維化，2005年的銷售6億美元[23]，共有 8個不同重組酶產品?！ ∪诤系鞍祝菏菫閿岛苌俚囊砸种茷樽饔脵C理的重組藥物，僅有3個。1998年批準的Enbrel(Amgen)是TNF受體和IgG的Fc片段的融合蛋白，含934個氨基酸，適應癥為風濕性關節(jié)炎，為重磅炸彈，近5年的銷售額約100億美元。1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）[24]，適應癥是皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL），是缺失細胞結合域的白喉毒素與IL2的N端133個氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive（Biogen Idec）[25]是LEF3的CD2與IgG的Fc片段的融合蛋白，適應癥是牛皮癬。 外源重組蛋白：外源蛋白能夠用于人的疾病治療，這在單克隆抗體藥物發(fā)展過程中已經得到了驗證。但是，至今批準上市的只有1個重組水蛭素（hirudin）[20]，適應癥為血栓性疾病?！ ?圖1：15個重磅炸彈重組藥物20012005銷售情況。注1：美元匯率按2005年12月31日計算；注2： Amgen年報只列出Neulasta和Neupogen聯合銷售額，但均為重磅炸彈；注3：PEGIntron A、Intron A和利巴韋林組合銷售，所以其銷售額是經過減去利巴韋林的銷售額后的結果，PEGIntron A/Intron A可算1組重磅炸彈。 重組藥物最大的一類是重組人促紅細胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除重磅炸彈外，總銷售額用Novo Nordisk的相應產品銷售額進行調整，因為該公司占有胰島素市場的近50%份額）、β干擾素、GMCSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。由于重組血漿蛋白中沒有單一重磅炸彈，所以沒有列入重磅炸彈中進行比較，但其在2005年的總銷售額已達到30億美元[18，2123]?！ D2：20012005年重磅炸彈重組藥物按類的銷售情況。時隔5年，占市場前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化，只是由于Enbrel的快速增長導致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GMCSF并列第四名，α干擾素降至第六位。重組人促紅細胞生成素的適應癥已經從腎衰性貧血擴大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據說明重組人促紅細胞生成素能夠促進癌癥病人的生活質量[26]，其領頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長效胰島素和基礎胰島素等會支持市場不會下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn)，發(fā)展可能會受到抑制。GMCSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導致的中性粒細胞下降引發(fā)的感染，長效GMCSF Neulasta一個化療療程使用一次，醫(yī)生和患者接受程度很高，市場份額增長將一步加快。Enbrel近5年增長幅度較大，但會受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國日本批準后，其必會有更大的增長空間。明年，NovoSeven可望成為重磅炸彈，會帶領重組血漿蛋白使整體市場份額格局有較大調整。其他類重組藥物近5年內不會形成很大市場。 圖3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）。 二、研發(fā)趨勢重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性，但要持續(xù)發(fā)展，有幾個問題必須解決或優(yōu)化，包括生產載體與產量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑?！ ∩a載體與產量生產能力不足已經成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例，在1998年上市6個月內僅美國銷售就超過對全球整年需求的預計[27]，生產規(guī)模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進入臨床研究，原因也是生產量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國家用不上，即便是發(fā)達國家也難以使用，估計有80%的血友病患者無藥可用，主要是生產能力不足。生產能力不足也導致其價格不菲?！ 〔溉閯游锛毎痛竽c桿菌（）是上市重組藥物最主要的生產載體（見圖4）。，如胰島素、生長激素、β干擾素和白細胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準上市的ATryn以外，全部在哺乳動物細胞中表達。Activase是第一個由哺乳動物細胞表達的上市重組藥物，Epogen是第一個由哺乳動物細胞表達的重磅炸彈藥。CHO細胞是最為常用的生產載體之一，其糖基化最近似人的糖基化結構，但糖基化產物是不均一的混合物。BHK細胞是第二常用的，另外，NSO、HEK293和人視網膜細胞表達的蛋白也獲得過批準。目前，哺乳動物細胞的產量亟待提高。上個世紀80年代，培養(yǎng)細胞密度最大達到2X106/ml，生產期7天，特異產物量為50mg/L。2004年的數據顯示，細胞密度最大可達到10X106/ml，有效表達時間達到3周，表達量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，現在世界上
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