國際重組蛋白技術(shù)進展-文庫吧資料
2025-08-05 05:07本頁面
【正文】 化最近似人的糖基化結(jié)構(gòu)，但糖基化產(chǎn)物是不均一的混合物。糖蛋白重組藥物除剛批準上市的ATryn以外，全部在哺乳動物細胞中表達。 哺乳動物細胞和大腸桿菌（）是上市重組藥物最主要的生產(chǎn)載體（見圖4）。還有很多藥物不僅發(fā)展中國家用不上，即便是發(fā)達國家也難以使用，估計有80%的血友病患者無藥可用，主要是生產(chǎn)能力不足。以Enbrel為例，在1998年上市6個月內(nèi)僅美國銷售就超過對全球整年需求的預計[27]，生產(chǎn)規(guī)模缺口很大?！ 《?、研發(fā)趨勢重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性，但要持續(xù)發(fā)展，有幾個問題必須解決或優(yōu)化，包括生產(chǎn)載體與產(chǎn)量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。其他類重組藥物近5年內(nèi)不會形成很大市場。α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國日本批準后，其必會有更大的增長空間。GMCSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導致的中性粒細胞下降引發(fā)的感染，長效GMCSF Neulasta一個化療療程使用一次，醫(yī)生和患者接受程度很高，市場份額增長將一步加快。重組胰島素占市場份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長效胰島素和基礎胰島素等會支持市場不會下滑。時隔5年，占市場前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化，只是由于Enbrel的快速增長導致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GMCSF并列第四名，α干擾素降至第六位。由于重組血漿蛋白中沒有單一重磅炸彈，所以沒有列入重磅炸彈中進行比較，但其在2005年的總銷售額已達到30億美元[18，2123]。注1：美元匯率按2005年12月31日計算；注2： Amgen年報只列出Neulasta和Neupogen聯(lián)合銷售額，但均為重磅炸彈；注3：PEGIntron A、Intron A和利巴韋林組合銷售，所以其銷售額是經(jīng)過減去利巴韋林的銷售額后的結(jié)果，PEGIntron A/Intron A可算1組重磅炸彈。但是，至今批準上市的只有1個重組水蛭素（hirudin）[20]，適應癥為血栓性疾病。2003年上市的Amevive（Biogen Idec）[25]是LEF3的CD2與IgG的Fc片段的融合蛋白，適應癥是牛皮癬。1998年批準的Enbrel(Amgen)是TNF受體和IgG的Fc片段的融合蛋白，含934個氨基酸，適應癥為風濕性關(guān)節(jié)炎，為重磅炸彈，近5年的銷售額約100億美元。1993年第一個重組酶Pulmozyme(Genetech)上市，適應癥是肺纖維化，2005年的銷售6億美元[23]，共有 8個不同重組酶產(chǎn)品。[17]，適應癥為急性脛骨骨折、脊椎愈合和促進骨愈合等。（6）重組人抗凝血酶（ATryn）是2006年批準的、第一個由轉(zhuǎn)基因動物（羊）生產(chǎn)的重組藥物。（4）組織血漿酶原激活物tPA，最早上市的為Activase(Genetech), 現(xiàn)有4個品種，適應癥是急性心肌梗死，2005年市場規(guī)模為68億美元[23]。（2）重組人凝血因子VII，僅上市NovoSeven(Novo Nordisk)，適應癥是血友病和止血，2005年的銷售額近10億美元，2006年上半年銷售增長19%?！ ∪搜獫{蛋白因子：（1）重組人凝血因子VIII，適應癥是血友病A。3個產(chǎn)品都是重磅炸彈，Rebif(Serono，野生型β干擾素1a)、Avonex(Biogen, 野生型β干擾素1a)和Betaferon/Betaseron (Schering AG, β干擾素1a突變體)，銷售額合計40億美元[19]。1986年第一個重組人α干擾素Roferon(HuffmanLa Roche)上市,現(xiàn)有5個同類產(chǎn)品，其中2個（組）為重磅炸彈，一是Pegasys（Roche，PEG化的重組人α干擾素2a）,另一組是Schering Plough的PEGIntron A/Intron A。（3）其他造血相關(guān)因子（5個），適應癥主要是兒童發(fā)育不良以及惡性血液病或糖尿病的并發(fā)癥。（2）粒細胞/單核細胞集落刺激因子GMCSF，適應癥是癌癥或癌癥化療引發(fā)的感染預防和治療。1989年上市第一個重組人促紅細胞生成素Epogen(Amgen)，現(xiàn)有的5個產(chǎn)品中4個是重磅炸彈，Aranesp(Amgen，Epoetin α突變體)、Neorecormon(Roche，野生型Epoetin β)、Procrit(Johnson amp。（3）卵泡刺激激素（3個）和其他激素（7個），適應癥是是不育癥、調(diào)節(jié)排卵、更年期骨質(zhì)酥松等，尚未形成很大的市場。1985年第一個重組人生長激素Protropin(Genetech) 上市,現(xiàn)有8個品種。1982年第一個重組人胰島素Humulin (Eli Lilly)上市，目前共有12種制劑（Novo Nordisk的8個速效、中效和長效重組胰島素突變體在此僅計為1個），包括3個重磅炸彈，Humulin（野生型胰島素）、Humalog (Eli Lilly，胰島素突變體)、Lantus (Anvents，胰島素突變體)，2005年重組人胰島素的銷售額至少達75億美元[14,16,18]。促紅細胞生成素Procrit最為暢銷，近5年銷售額近180億美元；融合蛋白Enbrel銷售增長最快?！∫弧⑸鲜兄亟M藥物的銷售情況分析本文借用經(jīng)濟學市場細分的方法，從重組藥物種類的銷售入手，比分析適應癥的市場規(guī)模能更直觀地反映市場發(fā)展趨勢。盡管重組藥物發(fā)展面臨著種種挑戰(zhàn)，但是我們認為該市場會持續(xù)發(fā)展，并在2020年前后到達峰值，那時將可能有新的替代治療大量獲準上市。本文以在美國和/或歐洲新上市的重組蛋白藥物注冊品名為準（以下通稱重組藥物），計有82個，包括15個重磅炸彈，后者2005年銷售額即達278億美元（圖1）[817]，占銷
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