【文章內(nèi)容簡介】 系，設(shè)計出綜合的工藝流程圖。這樣可以對整個項目的整體把握始終處于可控狀態(tài)，無論思路和方案如何調(diào)整，總體方向始終不變。 9 為了在 1000 米 2 左右建筑面積上設(shè)計出西林瓶和預(yù)充注射器兩條無菌生 產(chǎn)線，特寶生物在產(chǎn)品設(shè)計、工藝優(yōu)化、設(shè)備選擇、工藝模塊化設(shè)計等方面，作出了 許多 具有前瞻性的工作，使這一目標逐步可以達到。 重組蛋白質(zhì)藥物的特點就是劑量較小，常常是微克級和毫克級，藥物為 20種氨基酸組成的柔性大分子，我們研發(fā)的藥物分子量常在 20KD100KD 之間，物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)活性不穩(wěn)定，容易受外界影響。所以業(yè)內(nèi)同行一般使用無菌凍干生產(chǎn)的方法，雖然對穩(wěn)定性有幫助，但是，由于凍干機容量成本以及凍干周期所限，生產(chǎn)工藝相對復(fù)雜，無菌風(fēng)險高，而且凍干周期較長，因此凍干機投資成本和生產(chǎn)周期經(jīng)常是限制 性因素。雖然我公司藥物在早期開發(fā)的也是凍干制劑占了多數(shù)，但后期開發(fā)的藥物，對產(chǎn)品穩(wěn)定性和相容性進行了大量的研究，在處方配比上取得不少突破進展，基本摒棄了凍干制劑，大量采用無菌注射液劑型，擺脫了對凍干機的依賴，簡化了生產(chǎn)流程，降低了無菌生產(chǎn)的復(fù)雜程度，提高了質(zhì)量保證水平和生產(chǎn)效率。由表 1可知，凍干品種只有 rhGMCSF、 rhIL1rhGH 3 個品種，規(guī)劃最高產(chǎn)量 200 萬支左右，其余皆為無菌注射液產(chǎn)品，規(guī)劃最高產(chǎn)量達到 3500 萬支，凍干制品比例只有 6%左右。假設(shè)規(guī)劃的藥品如果有一半采用凍干制劑的方式，那 么使用同樣的生產(chǎn)設(shè)備在同樣的空間和時間內(nèi)，產(chǎn)量將下降 40%左右。如果達到同樣的產(chǎn)能，則凍干機數(shù)量需要擴大到目前的 3 倍以上，加上凍干機和自動進出料系統(tǒng)的投資成本、運行空間和清潔維護保養(yǎng)成本，遠高于同等技術(shù)水平的分裝機，產(chǎn)品各個方面的成本都會增加 4050%，而且工藝變復(fù)雜，風(fēng)險和差錯的可能也在提高。因此，雖然我們 3 個凍干制品的凍干生產(chǎn)中已經(jīng)配套了目前最好的自動進出料工藝，但仍然在持續(xù)研究將這 3 個產(chǎn)品的溶液處方，而且 rhGMCSF、 rhIL11 注射液處方已陸續(xù)研發(fā)出來，正在向 SFDA申請劑型改變。 在工 藝優(yōu)化方面，我們一方面采用符合國際無菌藥品發(fā)展趨勢的嚴格無菌工藝，如雙級過濾、人員和物料單向流、 RABS 系統(tǒng)保護等。另一方面，對固體物料的稱量、配制，潔凈服的清洗和滅菌等采取集中管理的方式，將其從無菌制劑生產(chǎn)車間剝離出去，專門成立了配制中心和潔凈洗衣中心，不但為無菌制劑車間，而且也為上游的發(fā)酵多品種生產(chǎn)車間以及純化多品種生產(chǎn)車間提供專門的服務(wù)和支持。這樣，一方面大大簡化了無菌工藝流程，避免了無菌車間處理固體粉末 10 物料帶來的交叉污染風(fēng)險，另一方面，物料集中配制后進行無菌過濾處理，使用時直接稀釋即可，很好地控制了 最終藥品配制中的微生物復(fù) 載 ，工藝簡化后減少了差錯出現(xiàn)的可能。 對于無菌藥品，人員是最大的污染源，因此盡可能運用新技術(shù)并采用自動化程度較高的新型設(shè)備，就可以減少潔凈區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量，從而降低更衣和人員活動空間的需求。本車間兩條生產(chǎn)線均采用國際一流的分裝設(shè)備，西林瓶生產(chǎn)線帶自動稱量和劑量調(diào)節(jié)系統(tǒng)（ IPC），產(chǎn)品從分裝、加塞到凍干、凍干上下料和軋蓋均為自動輸送 ； 軋蓋完畢的產(chǎn)品也是通過自動傳輸裝置進入下游的燈檢、貼簽工序，減少操作人員數(shù)量。無菌分裝線和自動輸送裝置安裝在 RABS 系統(tǒng)內(nèi)，將無菌操作過程中的人員干預(yù)活 動降低到最少。 在藥品內(nèi)包裝材料及瓶塞蓋的選擇上，依據(jù)相容性結(jié)果選擇不同的膠塞處方，但是瓶子、注射器和膠塞的物理尺寸各種產(chǎn)品一致，統(tǒng)一藥品包裝材料的物理規(guī)格，最大程度減少關(guān)鍵灌裝生產(chǎn)線設(shè)備如洗瓶、分裝和軋蓋更換模具的可能性 ，有助于提高設(shè)備的穩(wěn)定性 。除了西林瓶分裝機存在凍干半加塞和注射液全加塞兩種膠塞模具外，沒有任何其它模具需要更換。對于復(fù)雜的無菌操作來說，簡單的工藝就意味著可靠、容易控制，風(fēng)險較低，而且不同模具的儲存空間需求最小。膠塞采用免洗塞，簡化清洗的設(shè)備和空間，滅菌后使用即可。 按照歐盟和 中國新 GMP 要求，采用無菌過濾工藝的無菌制品在最終配液時， “宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當盡可能接近灌裝點。 ” [19]據(jù)此特寶根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)，開發(fā)出了兩次在線無菌過濾的工藝，產(chǎn)品可以做到邊過濾邊分裝，縮短了無菌操作的工藝時限，降低了無菌風(fēng)險，提高了生產(chǎn)效率和設(shè)備利用率。 由于本制劑車間擬生產(chǎn) 10 個左右的重組蛋白質(zhì)藥物，清潔驗證和交叉污染的風(fēng)險很大。為降低這個風(fēng)險，我們采用非交叉的物料配制系統(tǒng)，即配液罐、過濾管道、過濾器、分裝管道產(chǎn)品專用，分裝機上采用蠕動泵分裝技術(shù)，不 同產(chǎn)品之間完全不交叉，徹底避免了交叉污染的風(fēng)險，降低了清潔驗證的挑戰(zhàn)。對于后續(xù)的臨床新藥，正在開發(fā)一次性配制、過濾和分裝技術(shù)，這樣關(guān)鍵的容器管道清潔工作基本不隨產(chǎn)品的增加而增加。雖然未來生產(chǎn)產(chǎn)量會數(shù)倍甚至十倍增加，但是輔助的清潔空間、清潔設(shè)備和清潔人員以及儲存容器的空間，基本維持在目前水平。 11 簡化工藝操作、降低工藝復(fù)雜度同時，還要考慮兩條生產(chǎn)線的模塊化設(shè)計。即兩條生產(chǎn)線共用人員和物料入口，清洗區(qū)和儲藏區(qū)共用，而生產(chǎn)區(qū)保持相對獨立，配液滅菌和無菌分裝均采用相對獨立的空氣凈化系統(tǒng)。這樣兩條生產(chǎn)線由 5個相對 獨立的區(qū)域（空氣凈化系統(tǒng)）構(gòu)成，包括 1）制劑潔凈公共區(qū)域，主要負責人員和物料的進入和出去，容器具的清洗和消毒液配制等。 2）西林瓶生產(chǎn)線的溶液配制、洗瓶合滅菌區(qū)，負責西林瓶生產(chǎn)線的生產(chǎn)準備； 3）西林瓶的無菌分裝和凍干區(qū)域，負責西林瓶產(chǎn)品包括凍干制劑和注射液的分裝和加塞等； 4） 預(yù)充注射器生產(chǎn)線的溶液配制和包材準備區(qū)，負責預(yù)充注射器生產(chǎn)線的生產(chǎn)準備；5）預(yù)充注射器無菌分裝區(qū)域。在這些區(qū)域周圍，還配套燈檢、貼簽和包裝區(qū)域。公用支持區(qū)域如空調(diào)凈化系統(tǒng)機房，也擬安排在周圍。 12 重組蛋白質(zhì)藥物多品種無菌制劑生產(chǎn) 車間布局的挑戰(zhàn)性因素 經(jīng)過 工藝流程分析、人員和物料流程梳理，以及設(shè)備模塊預(yù)測，按照上述理念，在 1000 米 2 左右建筑面積上是基本可以實現(xiàn)兩條生產(chǎn)線的安排和布局的，而且可以井井有條。但是，當時遇到一個較大的挑戰(zhàn)，如果處理不好，將給該布局帶來 重大 影響 ，甚至還可能導(dǎo)致設(shè)計失敗 。 歐盟 EMEA 在 2022 年 2 月 24 日對其 GMP 規(guī)范之附件 1 無菌藥品的生產(chǎn)進行了修改，要求把軋蓋作為無菌工藝處理，如果軋蓋在無菌區(qū)外完成，則軋蓋完成之前需要全程 A 級保護。按照歐盟 GMP 的觀點， A 級區(qū)操作背景應(yīng)為 B 級。軋蓋產(chǎn)塵，還應(yīng)考慮局部排風(fēng)。 緊接著中國新版 GMP 專家版也向社會公布了，觀點跟歐盟類似，并且還推薦使用專門的軋蓋區(qū)域。因此，問題就產(chǎn)生了，如果使用專門的軋蓋區(qū)域，則我們的多生產(chǎn)線布局在 1000 米 2 的建筑面積是絕對難以完成的，對整個項目的安排沖擊甚大。 經(jīng)過反復(fù)討論，并且研究了多種布局模式，我們還是準備將軋蓋間安排在 B級無菌區(qū)域，跟分裝凍干間相鄰， 共用物料和人員通道。這樣，設(shè)計雖然簡單，但對軋蓋區(qū)域的避免交叉污染的設(shè)計和驗證，提高到了一個非常戰(zhàn)略的層次。下面將詳細討論軋蓋工藝和無菌車間布局的相互影響。 13 第 3章 不同無菌車間的布局與 軋蓋工藝的挑戰(zhàn) 無菌注射藥品生產(chǎn)中，采用西林瓶、膠塞和鋁蓋的 包材生產(chǎn) 凍干制劑或注射液是一種普遍的工藝?？紤]到無菌藥品的風(fēng)險，以及軋蓋過程會產(chǎn)生碎屑和粒子，2022 年歐盟對無菌藥品生產(chǎn)的 GMP 進行了修改，此后 2022 年中國新版 GMP 附錄 1《無菌藥品》也對對軋蓋工藝進行了專門的規(guī)定，要求設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域或獨立的抽風(fēng)裝置。該規(guī)定不但成為新車間設(shè)計和驗證需要重點考慮的問題， 也同樣成為國內(nèi)廠家新版 GMP 改造的難題之一。 本章擬對常見的解決方案進行介紹，并針對我公司無菌生產(chǎn)線的實際情況，選擇一種規(guī)范、簡單、有效 的解決方案。 中國和歐盟 GMP規(guī)范關(guān)于軋蓋的觀點 中國和歐盟 GMP 規(guī)范對于軋蓋工藝均有嚴格而具體的規(guī)定，具體見表 3。 表 3 中國和歐盟 GMP 規(guī)范關(guān)于軋蓋的觀點 主要觀點 中國GMP 附錄 1 無菌藥品 第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境。 B 級背景下的 A 級：處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋 (2)等； 注： （ 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 （ 2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風(fēng)環(huán)境中進行。 A 級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當至少符合 A 級區(qū)的靜態(tài)要求。 第三十五條 軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。 歐盟GMP 指南附錄 1：無菌藥品的生產(chǎn) 半加塞的凍干西林瓶在完全壓塞之前應(yīng)自始至終在 A 級環(huán)境保護下。 由于西林瓶軋蓋時設(shè)備會產(chǎn)生大量的非活性粒子，因此設(shè)備應(yīng)位于單獨的設(shè)備工位上，并有足夠的抽風(fēng)裝置。 軋蓋既可以使用滅菌蓋子采用無菌工藝，也可以在核心區(qū)外采用潔凈工藝。當采用后一種方法時，西林瓶在離開無菌工 藝區(qū)域之前應(yīng)在 A級條件下保護，之后壓塞的瓶子也應(yīng)在 A級空氣條件下保護，直到完成軋蓋。 在軋蓋操作中采用 RABS 和隔離器，有助于保證需要的條件并將直接的人為干擾降到最小。 中國 GMP 和歐盟 GMP 關(guān)于軋蓋的要求比較類似。第一，軋蓋可能產(chǎn)塵（無 14 菌粒子），需要有抽風(fēng)等相應(yīng)措施；第二，軋蓋完成之前，產(chǎn)品無菌性存在風(fēng)險，需要 A 級氣流保護。但是兩者還有一些細節(jié)差 異 ，歐盟 GMP 首先說 軋蓋工藝既可以在無菌核心區(qū)域進行， 然后又說 也可以在無菌區(qū)域外進行，按照歐盟的定義，無菌核心區(qū)域應(yīng)為 B 級背景的 A 級環(huán)境；無菌區(qū)域外應(yīng)該是 C 級或 D 級背景的區(qū)域。中國 GMP 沒有很 明確 強調(diào)軋蓋 應(yīng)在 核心無菌區(qū)域進行，但是 從第十三條解讀，是允許的；而在第十三條 明確了可在 C 級或 D 級背景下進行， 在第三十五條更是首先 強調(diào)了應(yīng)當設(shè)置單獨區(qū)域和抽風(fēng)裝置， 其次才說 沒有獨立區(qū)域的，應(yīng)當證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。 中國 GMP 對軋蓋環(huán)境的要求更加明確和具體，并且傾向于專門的 C 級或 D 級區(qū)域 ，但不反對在核心無菌區(qū)域進行 。 因此，設(shè)計一個理想的無菌軋蓋工藝，應(yīng)從以下幾方面進行考慮： 軋蓋區(qū)域的 級別 選擇和布局，與上下游工藝的聯(lián)系； 軋蓋產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運方式和無菌保護； 軋蓋 產(chǎn)塵的控制，抽風(fēng)裝置的設(shè)計 ； 軋蓋過程的驗證和監(jiān)控。 另外，歐盟和 FDA 要求對軋蓋工藝中膠塞未加和軋蓋缺陷的瓶子進行監(jiān)測和剔除，也是軋蓋工藝需要考慮的問題之一 ，但不在本文論述 。 15 軋蓋工藝布局的設(shè)計與選擇 對于非最終滅菌的無菌生產(chǎn)工藝布局和軋蓋工藝布局，工業(yè)界通常有下列 三 種布局解決方案模式。 模式 A： 軋蓋跟配液等在同一非無菌區(qū)域內(nèi)進行 我們國家在 2022 新 GMP 實施之前的布局結(jié)構(gòu)，基本可以歸為此類。 圖 3 軋蓋工藝和其它工藝共用非無菌區(qū)域 如圖 3 所示，該車 間的布局是配液、滅菌、軋蓋均在一個 C 級（萬級）區(qū)域，洗瓶、洗塞在另一個獨立的 D 級區(qū)域，分裝和凍干 等無菌 區(qū)域崁套在 C 級區(qū)域內(nèi)。洗衣間開口于潔凈更衣緩沖間，鋁蓋在普通區(qū)域清洗和滅菌。物料有稱量和備料間，廢棄物均有獨立的出口。 本車間建筑面積約 880 米 2，可以安排一條分裝線和兩臺 15 米 2 左右的凍干機。工藝布局基本合理，但仍有不少可以優(yōu)化和改進的空間。 1） 容器、鋁蓋等清洗和滅菌區(qū)域分散，設(shè)備利用率偏低，空間、空調(diào)、電力等公共配套資源消耗量大。而且鋁蓋在普通區(qū)域清洗滅菌，與其它物料的清洗級別不配套。而更衣程序過于瑣碎沒 有效率，各個更衣間面積偏小，也會影響更衣效率。 2） 稱炭設(shè)置在潔凈生產(chǎn)區(qū)，該操作容易產(chǎn)塵而又難以處理得很完美；盡管 16 有前室緩沖，也可能給空調(diào)凈化系統(tǒng)和潔凈區(qū)其它操作帶來交叉污染。 3） 洗衣間開口于更衣緩沖間，可能會剛完成更衣的人員帶來潛在的污染，開口于 C 級走廊可能更好。 4） 洗瓶洗塞間和無菌灌裝間面積明顯偏大，尤其灌裝間，雖然很長，但關(guān)鍵流程不夠優(yōu)化，無菌操作人員入口、無菌過濾物料入口、滅菌物料入口和凍干完畢的產(chǎn)品出口，均集中于一端，容易交叉和相互干擾， 空間利用率低， 物料在灌裝間內(nèi)的流向明顯不合理。 5） 軋蓋間設(shè)置在 C 級區(qū)域 ，產(chǎn)品是通過傳遞窗手工遞出灌封間的，無菌傳遞過程存在較大的風(fēng)險。 模式 B：軋蓋位于單獨的軋蓋區(qū)域 這一模式為中國新 GMP（ 2022 年修訂）所推薦。 圖 4 軋蓋工藝位于單獨的軋蓋區(qū)域 [20] 如圖 4 所示，該車間的布局分為瓶塞清洗區(qū)、配料清洗區(qū)、灌封凍干區(qū)和軋蓋區(qū)，非常符合新版 GMP 所推薦的布局，分裝和凍干區(qū)域為相對獨立的 B 級區(qū)域內(nèi)，沒有崁套在其它潔凈區(qū)域內(nèi)。而配料區(qū)、軋蓋區(qū)為 C 級（萬級）區(qū)域，洗瓶塞為 D 級區(qū)域 ； 洗衣間設(shè)置在 器具清洗間 內(nèi)。配料有稱量和備料間， B 級廢棄 物有獨立的出口。 17 該車間建筑面積 900 多 米 2，可以布置兩臺 15 米 2 的凍干機。該布局相比上一