蛋白多肽肺部給藥研究進(jìn)展doc(編輯修改稿)
2025-08-11 22:34 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ，生物利用度提高，有效降低了小鼠血糖水平；霧化吸入胰島素溶液和空白脂質(zhì)體的混合物，較胰島素溶液的吸收也有所增加。 將模型藥物β葡糖苷酸酶(GUS)脂質(zhì)體以甘露醇作為保護(hù)劑凍干粉碎后，GUS 的含量和活性分別為原來(lái)的36%和22%，藥物的四級(jí)結(jié)構(gòu)在該過(guò)程中被破壞而造成部分失活；推測(cè)其主要原因是甘露醇作為單糖易結(jié)晶，在干燥狀態(tài)下造成相分離，破壞脂質(zhì)體的穩(wěn)定性[10] 。%高分子量PVP，能提高玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg) ，%，因此凍干保護(hù)劑的選擇對(duì)大分子藥物尤為重要。為了保護(hù)一些蛋白多肽類藥物不被破壞，有人用納米粒包裹藥物進(jìn)行肺部給藥。但是，由于納米粒粒徑較小，容易被排出體外。為解決這個(gè)問(wèn)題，Yamamoto H等[11]對(duì)納米粒進(jìn)行了表面修飾，取得了很好的效果。他們用殼聚糖修飾了包裹降鈣素的納米粒，發(fā)現(xiàn)經(jīng)修飾后，納米粒可以黏附在呼吸道黏膜上，藥物釋放可延長(zhǎng)到2周以上，而此時(shí)納米粒中還有40%的藥物未釋放；未經(jīng)殼聚糖修飾的納米粒，則很快被清除，其從呼吸道的清除速度是前者的3倍。這可能是由于殼聚糖可以黏附在肺黏膜的內(nèi)皮細(xì)胞上，阻止了呼吸道纖毛對(duì)它的清除作用，增加了它在呼吸道的滯留時(shí)間。另外，經(jīng)修飾的納米粒降低血漿鈣的時(shí)間可持續(xù)24 h 以上，并且其降低血漿鈣的能力明顯高于未經(jīng)修飾的納米粒，這可能與殼聚糖能打開(kāi)內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，從而促進(jìn)了藥物的吸收有關(guān)。2提高蛋白多肽類藥物生物利用度的方法 膽酸鹽類表面活性劑主要包括膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉和去氧甘氨膽酸鈉、?；悄懰徕c和去氧?；悄懰徕c等。1%膽酸鹽類的乙醇溶液促進(jìn)胰島素吸收作用大小順序?yàn)?去氧膽酸鈉膽酸鈉甘膽酸鈉去氧甘膽酸鈉去氧?；悄懰徕c,均高于無(wú)膽酸鹽組。實(shí)驗(yàn)證明,脂肪酸鹽和一些非離子型表明活性劑可增加蛋白質(zhì)和多肽類藥物的吸收。近年來(lái), 新式促進(jìn)劑得到了開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，其中一種被稱為載體的吸收促進(jìn)劑類似分子伴侶，可逆的打開(kāi)折疊的蛋白質(zhì)分子鏈，使其內(nèi)部疏水鏈外露，分子表現(xiàn)出一定的脂溶性，便可以通過(guò)跨細(xì)胞途徑穿過(guò)細(xì)胞膜，一旦實(shí)現(xiàn)協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn), 藥物和載體即分離，疏水鏈復(fù)位，蛋白空間結(jié)構(gòu)得以恢復(fù)。這種載體僅作用于藥物本身，對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能不產(chǎn)生任何影響，是一種安全高效的吸收促進(jìn)劑。細(xì)胞穿透肽是從艾滋病毒轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子中首先發(fā)現(xiàn)的。它可以通過(guò)干擾脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)或者細(xì)胞內(nèi)吞來(lái)實(shí)現(xiàn)吸收促進(jìn)作用的，毒性遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的吸收促進(jìn)劑。 其他類 糖類、 稀土元素化合物、羥甲基丙氨酸、透明質(zhì)酸都可用作吸收促進(jìn)劑提高蛋白多肽類藥物肺部給藥的生物利用度。 蛋白多肽的結(jié)構(gòu)修飾化學(xué)修飾可改變蛋白質(zhì)和多肽分子的性質(zhì)，如修飾劑主要有右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、多聚唾液酸、PEG等,其中以PEG類修飾劑最為常用。用PEG修飾多肽月桂酸、修飾TRH, 棕櫚酸修飾胰島素后，都可減少酶對(duì)這些大分子物質(zhì)的破壞，提高生物利用度[1213] 。3評(píng)價(jià)方法 體內(nèi)評(píng)價(jià) 臨床前階段體內(nèi)評(píng)價(jià)通常使用大鼠、兔等動(dòng)物,以氣管滴注的方法或一定的裝置給藥。肺部給藥的蛋白多肽類藥物多為內(nèi)源性激素或其類似物、拮抗劑,治療劑量小,效應(yīng)大,評(píng)價(jià)時(shí)多采用藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的方法。此外,藥物顆粒是否能到達(dá)呼吸道的深部是藥物發(fā)揮作用的前提,因此需要對(duì)藥物在呼吸道各部位的沉積進(jìn)行考察,通常用肺內(nèi)沉積量反映。
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