新注冊(cè)分類(lèi)3類(lèi)與4類(lèi)原料藥申報(bào)資料要求比較docxdocx(編輯修改稿)
2024-08-11 06:09 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說(shuō)明，應(yīng)與中國(guó)藥典或上市產(chǎn)品收載一致同上理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。提供文獻(xiàn)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理化性質(zhì)比較研究的資料。4類(lèi)相比3類(lèi)，此處明確規(guī)定了要與上市品或藥典收載的理化性質(zhì)進(jìn)行比較研究。生產(chǎn)信息生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱(chēng)（一定要寫(xiě)全稱(chēng)）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。生產(chǎn)商的名稱(chēng)（一定要寫(xiě)全稱(chēng)）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。要求一致。生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。（4）說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，并明確反應(yīng)副產(chǎn)物和副反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。（2）工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量為例，按工藝流程來(lái)詳細(xì)描述各步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）、反應(yīng)進(jìn)程控制方法與指標(biāo)、后處理方式、分離純化的詳細(xì)過(guò)程、各中間體的重量與收率，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應(yīng)步驟等，并說(shuō)明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線的不一致，應(yīng)提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的試驗(yàn)依據(jù)，以證明在實(shí)際生產(chǎn)線上能采用工藝驗(yàn)證報(bào)告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。（4）說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍及其依據(jù)。如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)。（1）4類(lèi)工藝流程圖要求明確副產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。（2）4類(lèi)的工藝描述要求以最大生產(chǎn)批量為代表，不同于3類(lèi)以注冊(cè)批為代表。并且要求更加細(xì)化，便于操作，支持?。?）生產(chǎn)設(shè)備的要求4類(lèi)相比3類(lèi)更加具體。此處有些不太理解，注冊(cè)時(shí)提供的最大生產(chǎn)批量可以與實(shí)際生產(chǎn)線不一致，可是要求提供相應(yīng)的放大研究與驗(yàn)證的試驗(yàn)依據(jù)，那不就是還需要在生產(chǎn)線上進(jìn)行驗(yàn)證，或是至少在實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行試生產(chǎn)。所以申報(bào)提交的最大批量工藝還是應(yīng)該已在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行。（4）此處同上，個(gè)人理解擬定的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)是同一生產(chǎn)線上的最小與最大生產(chǎn)量，并且在研究階段應(yīng)分別進(jìn)行最大與最小規(guī)模的試生產(chǎn)，至于注冊(cè)批可以選擇中間批量或是最小批量。物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的步驟。提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于外購(gòu)的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以?xún)?nèi)，為避免對(duì)原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料，并對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對(duì)后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r(shí)經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的）分析方法進(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報(bào)告，詳細(xì)提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。4類(lèi)相比3類(lèi)更加明確了關(guān)鍵起始物料的界定，以及對(duì)于關(guān)鍵起始物料的研究?jī)?nèi)容，及應(yīng)該提交的供應(yīng)商研究資料及原料藥生產(chǎn)商研究資料。關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。提供詳細(xì)的研究、確定過(guò)程及依據(jù)。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)，對(duì)重要中間體的關(guān)鍵質(zhì)控方法，應(yīng)提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。若涉及異構(gòu)體的反應(yīng)，應(yīng)明確異構(gòu)體控制的方法和標(biāo)準(zhǔn)。4類(lèi)更加明確了對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)的要求，也說(shuō)明了CDE對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)確定的重視，畢竟很多的申報(bào)資料關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定僅僅是為了確定而確定，并沒(méi)有什么實(shí)際價(jià)值，或者說(shuō)是沒(méi)有真正認(rèn)識(shí)到影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵參數(shù)?；蛟S認(rèn)識(shí)到了不愿意提交
規(guī)章制度相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1