【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 應(yīng)空氣的氣流全部由HEPA過(guò)濾器所有的過(guò)濾能力，或許也還是不夠的。在任何情況下，工廠應(yīng)當(dāng)能夠用數(shù)據(jù)證明其空氣處理系統(tǒng)的能力是合適的，并且（有懷疑時(shí)）檢查人員應(yīng)考慮收集產(chǎn)品的樣品進(jìn)行交叉污染的分析。工藝廢物及無(wú)用的殘?jiān)鼞?yīng)該除去，所使用的方法在保證不影響后續(xù)的工藝步驟為前提，或?qū)U料有價(jià)值部分的提取。制造原料藥用的區(qū)域及建筑物令人滿意的衛(wèi)生條件需要多加考慮。許多起始原料，特別是植物原料，可能有一些不可避免有嚙齒類或其它動(dòng)物污穢或被昆蟲侵?jǐn)_而帶來(lái)的污染。在這種情況下，對(duì)起始原料儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)及生產(chǎn)車間進(jìn)行初步反應(yīng)的有限場(chǎng)地進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)的要求是不現(xiàn)實(shí)的。首要的是工廠采取用來(lái)控制此類污染的擴(kuò)大或?qū)?chǔ)存區(qū)的侵?jǐn)_，或其同車間其它區(qū)域隔離的方法。(b)水系統(tǒng)／水質(zhì)量原料藥生產(chǎn)用水有好多例子（如抗菌素發(fā)酵）可能來(lái)源于井或其它地表水的飲用水。如果該水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是建立在概要或其它飲用水的條例上是可以接受的。雖然并不要求對(duì)水資源進(jìn)行日常檢驗(yàn)，然而從定期測(cè)試得到足夠的數(shù)據(jù)可以證明其在化學(xué)和微生物，包括不含至病微生物觀點(diǎn)上都符合標(biāo)準(zhǔn)。從市政供水當(dāng)局就可得到適當(dāng)數(shù)據(jù)，并不需要制造商做。純水在原料藥生產(chǎn)中有著廣泛的應(yīng)用。因?yàn)樵谟萌ルx子及超過(guò)濾(UF)或反滲透(RO)系統(tǒng)來(lái)生產(chǎn)純水已經(jīng)被廣泛地認(rèn)為有潛在的微生物生長(zhǎng)，故對(duì)這些系統(tǒng)必須驗(yàn)證和控制。適當(dāng)?shù)目刂品椒òń⑺馁|(zhì)量規(guī)格及相應(yīng)的操作水平，當(dāng)微生物水平超過(guò)時(shí)的補(bǔ)救行為，適當(dāng)?shù)木S護(hù)程序，如更新及清潔／滅菌。應(yīng)該建立關(guān)于化學(xué)及微生物的恰當(dāng)規(guī)格并定期進(jìn)行檢驗(yàn)。該規(guī)格的是用范圍隨著工藝及使用該水點(diǎn)的工藝而有所不同。例如，該水在較后的工藝步驟中使用，如用來(lái)最后洗滌濾餅，或原料藥從一個(gè)水系統(tǒng)中結(jié)晶的話，該水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將要高于常用的純水規(guī)格。這一點(diǎn)對(duì)于將用于作為母劑型的原料藥是特別重要的。對(duì)純水的微生物和化學(xué)檢驗(yàn)頻率有較大的差別，這取決于包括檢驗(yàn)結(jié)果和在工藝中該水使用點(diǎn)（即在離心過(guò)濾中的最后洗滌）等各種因素。美國(guó)藥典(USP)在通則的制藥用水一章中有關(guān)于飲用水源及純水微生物建議行為指南，并在專論中有具體各種水標(biāo)準(zhǔn)（即美國(guó)藥典中的純水一節(jié)）。在申請(qǐng)中，如果一個(gè)工廠對(duì)水規(guī)做了一個(gè)概括的標(biāo)準(zhǔn)，那么，水就應(yīng)當(dāng)符合已經(jīng)給出的概括性的標(biāo)準(zhǔn)。上述這些對(duì)純水討論的原理，同樣也適用于在無(wú)菌原料藥和無(wú)熱源工藝生產(chǎn)對(duì)注射用水(WFI)的要求。必須監(jiān)視注射用水系統(tǒng)的微生物，驗(yàn)證數(shù)據(jù)及監(jiān)測(cè)報(bào)告必須再檢查以滿足最終劑形生產(chǎn)的需要。多數(shù)的凈化及注射用水的水系統(tǒng)，包括超過(guò)濾及反滲透系統(tǒng)，都有潛在的內(nèi)毒素括散危險(xiǎn)。如果最后的原料藥是無(wú)熱源或無(wú)菌，或?qū)⒅瞥煞悄c道產(chǎn)品，對(duì)水處理的內(nèi)毒素的日常檢測(cè)（最好用鱟試劑方法(LAL)）將作為指標(biāo)。然而，在僅終點(diǎn)測(cè)定是不夠的，為了控制內(nèi)毒素的括展，應(yīng)該實(shí)施對(duì)系統(tǒng)的驗(yàn)證。(c)無(wú)菌／滅菌工藝無(wú)菌原料藥生產(chǎn)是許多困難工藝中的一個(gè)。滅菌結(jié)晶及后續(xù)工藝（干燥，磨粉，以及混料）承現(xiàn)著獨(dú)特的各種挑戰(zhàn)。因?yàn)樵谝粋€(gè)滅菌的操作中，操作者是污染的主要來(lái)源，工藝被設(shè)計(jì)成排除與操作者直接接觸。然而，一些滅菌的原料仍然使用大量的操作者，這需要適當(dāng)?shù)目刂啤Ｖ饕獫撛趩?wèn)題范圍包括原料藥滅菌后從離心機(jī)的移出，手動(dòng)將其轉(zhuǎn)移到干燥盤及磨粉設(shè)備中，及沒(méi)有滅菌能力的干燥器中。不幸的是，并不是現(xiàn)在所用的設(shè)備都可以滅菌。原料藥的生產(chǎn)商必須將重要工藝設(shè)備，如離心機(jī)及干燥設(shè)備的滅菌數(shù)據(jù)以文件的形式記錄下來(lái)。在一些情況下可以用環(huán)氧乙烷對(duì)粉沫進(jìn)行滅菌，在這種操作中，粉沫鋪開了薄薄的一層并暴露在空氣中。然而，典型的環(huán)氧乙烷以它的粉沫狀確不能穿透原料藥。制造商應(yīng)驗(yàn)證環(huán)氧乙烷的暴露能力，來(lái)生產(chǎn)一個(gè)無(wú)菌產(chǎn)品?！盁o(wú)菌藥品工藝檢查準(zhǔn)則”(The Sterile Drug Process Inspections Compliance Program, )提供了整個(gè)無(wú)菌原料藥生產(chǎn)檢查指南的細(xì)節(jié)。同樣，“滅菌工藝指南”(Aseptic Processing Guidelines雖然傾向于制劑生產(chǎn)，其原理同樣適用于無(wú)菌原料藥的滅菌工藝。任何對(duì)無(wú)菌原料藥的檢查都應(yīng)該同時(shí)瀏覽這兩個(gè)文件。設(shè)備(a)多用途設(shè)備在廠房方面，許多原料藥是用多用途設(shè)備生產(chǎn)的。發(fā)酵罐；反應(yīng)器；離心機(jī)；及其它的設(shè)備是可以隨時(shí)地使用或者適用于不同的產(chǎn)品。除少數(shù)之外，如果設(shè)備是可清洗的并且實(shí)際的清洗是按已經(jīng)成文的清洗過(guò)程進(jìn)行，此類多用設(shè)備可以令人滿意。應(yīng)該對(duì)清洗程序進(jìn)行考慮，根據(jù)不同的生產(chǎn)產(chǎn)品或中間體必須要有不同的清洗過(guò)程。裝有不易清除的柏油狀或膠狀殘?jiān)脑O(shè)備則應(yīng)限于在一個(gè)合成中的某一步使用。在溫度控制是非常重要的地方，應(yīng)當(dāng)使用溫度記錄設(shè)備，溫度記錄圖表作為批記錄的一部分予以保留。例如，反應(yīng)罐可能需要一個(gè)窄的溫度變化范圍，用來(lái)進(jìn)行連續(xù)操作。當(dāng)沒(méi)有記錄設(shè)備時(shí)生產(chǎn)者應(yīng)當(dāng)設(shè)立。(b)設(shè)備的清洗及使用記錄在使用多用途設(shè)備處，作為幫助調(diào)查此設(shè)備的交叉污染或其可能性，判斷該設(shè)備先前的使用情況是重要的。當(dāng)可以描述的甚至是更好的方法時(shí)，設(shè)備的清洗與使用記錄不是判斷先前使用情況的唯一方法。一般地來(lái)說(shuō)，明確鑒別先前一批以及顯示該設(shè)備實(shí)際上被清洗過(guò)的任何文件系統(tǒng)都是可以接受的。(c)位于室外的設(shè)備一些發(fā)酵罐；反應(yīng)罐，及其它設(shè)備不適于安置在廠房?jī)?nèi)，因此相當(dāng)大數(shù)量的工藝在室外進(jìn)行。這些工藝無(wú)可非議地在一個(gè)封閉系統(tǒng)中進(jìn)行。(d)受保護(hù)的環(huán)境中間體或產(chǎn)品的分離可能需要一個(gè)受保護(hù)環(huán)境，用來(lái)避免微生物的污染或者由于暴露在空氣中或光照下造成降解，需要保護(hù)的程度很大程度上取決于工藝步驟。設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)成在該操作者使用時(shí)能最大程度地減小污染的可能性。通常，拆卸濾包；輸送軟管（特別是用于輸送粉沫用的軟管）；干燥設(shè)備及泵都涉及到直接接觸。同樣，類似泵類的固定輸送設(shè)備也需要評(píng)估。這些帶有活動(dòng)零件的設(shè)備應(yīng)當(dāng)對(duì)所涉及的封料與其它包裝材料的完整性進(jìn)行評(píng)價(jià)來(lái)避免產(chǎn)品的污染。為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量，工藝需要特殊環(huán)境（惰性氣氛，避光等等），應(yīng)該小心檢查在特殊環(huán)境下的任何失誤。如果發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)工藝中諸如此類的任何失誤，則必需有充分的證據(jù)和恰當(dāng)?shù)睦碛蓙?lái)說(shuō)明此類失誤沒(méi)有影響原料藥的質(zhì)量，這種環(huán)境的影響在原料藥被精制以后變得更為重要。在原料藥可能暴露的區(qū)域，特別是那些生產(chǎn)非腸道藥物的區(qū)域，應(yīng)該具有同生產(chǎn)制劑產(chǎn)品類似的環(huán)境質(zhì)量。例如：控制區(qū)可能需要同適當(dāng)?shù)目諝赓|(zhì)量系統(tǒng)一道建立。此類系統(tǒng)應(yīng)該使用適合的空氣處理系統(tǒng)而且在此應(yīng)該有足夠的空氣監(jiān)視程序。無(wú)菌原料藥滅菌后的任何操作必需在一個(gè)無(wú)菌工藝進(jìn)行，包括利用100級(jí)的空氣及其它無(wú)菌控制。(e)產(chǎn)品接觸表面的清洗多用途設(shè)備的清洗是驗(yàn)證的一個(gè)必需進(jìn)行部分。生產(chǎn)商必需測(cè)定清洗過(guò)程對(duì)于每個(gè)原料藥或中間體在這些特殊設(shè)備有效程度。驗(yàn)證的數(shù)據(jù)應(yīng)該能證明清洗過(guò)程能將殘留物除去到一個(gè)可以接受的水平。然而，即使合理次數(shù)的清洗循環(huán)，也不可能將每一種物質(zhì)的痕跡絕對(duì)除去。對(duì)于清洗的專項(xiàng)檢查應(yīng)該包括：清洗程序的詳細(xì)情節(jié)：在此，應(yīng)該有一個(gè)書面的設(shè)備清洗程序，在該程序中應(yīng)該寫明將怎樣作及使用什么材料的詳盡情況。一些生產(chǎn)商開列了用于每一個(gè)原料藥和中間體的具體溶劑。對(duì)固定的罐來(lái)說(shuō)，經(jīng)常遇到的可能是就地清洗(CIP)儀器。為了評(píng)估這些系統(tǒng)，必需要有帶可鑒別具體閥的圖表。取樣方法：清洗后，應(yīng)當(dāng)有一些定期的檢驗(yàn)來(lái)保證該表面已經(jīng)清洗到了有效的水平。一個(gè)常用的方法是分析最后洗滌用水或溶劑中含有上次在該設(shè)備部分使用過(guò)的物質(zhì)含量。在此應(yīng)該經(jīng)常性地進(jìn)行具體分析檢測(cè)此類殘留物質(zhì)。分析方法／清洗極限：對(duì)于“怎樣清洗才是清潔的？”這些一個(gè)問(wèn)題的部分回答是“你的分析系統(tǒng)的良好程度如何？”?，F(xiàn)代的分析儀器的靈敏度已經(jīng)降低了一些檢測(cè)極度，從百萬(wàn)分之一(ppm)降低到到十億分之一(ppb)。對(duì)每一設(shè)備所建立的殘留物質(zhì)限度應(yīng)該是可行的，可達(dá)到并可以驗(yàn)證的。當(dāng)審查這些限度時(shí)，應(yīng)查明建立該水平的基本原理。生產(chǎn)商應(yīng)該能夠提供平均數(shù)據(jù)的文件來(lái)證明被認(rèn)可的殘留物的水平是科學(xué)的。另外一個(gè)需要考慮的因素是殘留物可能不是均勻的。假如發(fā)現(xiàn)殘留物的話，因?yàn)槭请S機(jī)取樣，沒(méi)有必要用最高的檢測(cè)水平，同樣從設(shè)備的有限區(qū)域取樣也是一樣。原料(a)原料，特別是那些收到的大數(shù)量的原料（數(shù)百包或散裝），在質(zhì)量控制部門接受之前不應(yīng)該作物理的移動(dòng)將其從一個(gè)待檢區(qū)移動(dòng)到一個(gè)發(fā)放區(qū)去。然而，這些原料開始發(fā)放后可以仍然放置在待檢區(qū)。最重要的是原料在接受質(zhì)量控制部門檢驗(yàn)以前不能使用?？梢杂眠m當(dāng)?shù)蔫b別標(biāo)簽或符號(hào)，完好并有效的文件系統(tǒng)等來(lái)建立一個(gè)有效的待檢區(qū)，此類待檢區(qū)及其文件系統(tǒng)由作為代替物理存儲(chǔ)控制系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)部完成，這樣的情況正在增加。用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)提供足夠的防止沒(méi)合格的物料使用是可以接受的。(b)用通常對(duì)一批中的每一個(gè)容器鑒定的資料，可能不能用于對(duì)置于薄膜覆蓋的托盤上的袋進(jìn)行單個(gè)鑒定。如