【文章內容簡介】 可查看一下ICH Q3A和Q3C中關于建立雜志圖譜的說明。5． 必要的話，查看一下藥典，核實一下API的均一性。6． 在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產操作與之前檢查的EIR進行比對，確定該企業(yè)是否進行了工藝變更。將現(xiàn)在的生產與DMF或藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應了對FDA的承諾。（見CP ，“API批準前檢查”。）以下所列的是一些在檢查時需要特別注意的典型變更情況：a． 由于API工藝或產品生產線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設備和/或廠房中生產多種毒性的API。b． 采用新技術，要求有新的專業(yè)知識，尤其是新的設備或新的廠房。c． 起始物料、中間體、設備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產工序、包材或計算機軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內容。7． 對于國外企業(yè)來說，DFI將幫助檢查員從CDER審評部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取關于廠家的相關背景信息。特殊的檢查報告指示： 檢查員應當在EIR中描述他們所檢查的范圍并詳細闡述發(fā)現(xiàn)的問題，以便FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和cGMP符合性進行進一步的評估?？梢詤⒖糏CH Q7A進行檢查范圍以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的483信或EIR中引用ICH Q7A中的內容。FDA483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘述的。除了IOM的格式以及信息匯報要求之外，所有API生產商的EIR應包括：u API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種API大致的生產工藝（如，化學合成、發(fā)酵、植物萃?。 對于國外API廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號。u 對于國外API廠商來說，要求在過去兩年所有出口至美國API的報告、收貨方以及收貨的頻率和數(shù)量。u 選作檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作答人員、在檢查期間進行的生產活動。u 選擇API的理由。u 企業(yè)包裝、貼簽、產品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報的變更。國外藥品檢查的特殊指示： 現(xiàn)場檢查部門（DFI）安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤問題。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA483回復，并處理與國外企業(yè)檢查結果相關的所有信函。CDER/FIT保存國外各藥品廠房的全部文件。 檢查員應要求國外企業(yè)的領導層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們對于FDA483缺陷信的原始書面回復，并留一份給檢查員?；貜图桓督o下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 208522784 USA 檢查員和化學分析家應盡快將他們針對國外企業(yè)483回復所寫的書面評述直接遞交給CDER的國外檢查小組（FIT）。經(jīng)過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應迅速上交給FIT進行審核和最后的決策。 FIT起草并將警告信、無標題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。FIT對于國外企業(yè)/API的拒收也可以提供建議。對審計部門提供相關建議，必要的話要求進行跟蹤檢查。第四部分 分析 用于質量評估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應的技術實驗室。然而，值得注意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進行的監(jiān)督或法規(guī)行動提供支持。 法律化學中心（FCC）要求直接從生產商那獲取國外和國內API的樣品。檢查員對用于分析的樣品進行收集只是為了滿足FCC的需求。而FCC將通過DFI提出這種要求。如果FCC告知檢查員需要收集樣品的話，就會提供一個關于收集和運送的方法及數(shù)量。FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分。 在進行API廠房檢查之前，DFI會向FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱、地址、電話號碼、傳真號、FEI號、任何相關的產品和申請?zhí)?，以及?lián)系人的姓名。FCC會根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。FCC也可能會和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關的信息。檢查的日期能給予FCC提示，從而可以進入FACTS獲取EIR的表。 FCC負責API樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報告，以及協(xié)助CDER對該程序的有效性進行評估。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應當劃分為OAI。分局會建議根據(jù)RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會導致所有產品種類不可接受。相反，如果CDER沒有對發(fā)送警告信或采取其他法規(guī)措施的建議實施批準的話，所有產品種類都是符合要求的。 涉及到本國API生產商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關于明確警告信和無標題信的程序。 關于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應引用501(a)(2)(B)條例或美國法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不能引用ICH Q7A上的內容，但可以利用ICH Q7A作為指南，用來描述所發(fā)現(xiàn)的缺陷。所有針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應當有證據(jù)證明，所發(fā)現(xiàn)的偏差是如何導致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風險。在對是否采取法律或行政措施進行評估時，要考慮API的關鍵屬性、治療意義以及在制劑生產中的預期用途。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。系統(tǒng)缺陷會將所有藥品都引入風險，而且應當盡快對其實施整改。下面列出的缺陷會建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結果：1． 致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量API的污染，或因為發(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風險。（廠房設施和設備系統(tǒng)；生產系統(tǒng)）2． 沒有足夠的證據(jù)表面API的各批次產品符合既定的標準，例如NDA、USP、客戶標準和標簽承諾。詳見符合性方針指南(CPG) 。(質量系統(tǒng))3． 違背了藥品申請時所描述的內容，包括DMF，內容應當準確，且必須持續(xù)和所要求的相關信息保持一致，例如生產工藝、雜質圖譜（如果有的話），以及其他與API生產有關的質量標準或書面規(guī)程。（質量系統(tǒng)）4． 沒有按照既定的標準進行API的放行。（質量標準）5． 有意將多個批次的API混批，從而減少或隱藏污染物，或為了取得一批符合質量標準的批次而進行混批，來掩蓋嚴重的質量缺陷。（生產系統(tǒng)）6． 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒有對其化學和微生物指標是否符合要求提供證明，確保其不會對API的質量造成不良影響。（物料系統(tǒng)）7． API的關鍵工序沒有進行充分的驗證，尤其是關于API最終分離和提純的部分；或發(fā)現(xiàn)API工藝沒有得到充分的控制。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明。見CPG 。（質量系統(tǒng)；生產系統(tǒng)）8． 當工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質圖譜數(shù)據(jù)或當工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批次缺陷而對現(xiàn)有的API工藝實行回顧性工藝驗證。（質量系統(tǒng)；生產系統(tǒng)）9． 沒有對每一個API工藝建立雜質圖譜。FDA希望生產商能在工藝驗證過程中為每一個API都建立完整的雜質圖譜。這就包括以下幾個方面的數(shù)據(jù)收集：（1）可能在API的合成、精制和存放過程中產生的已經(jīng)存在或潛在的有機雜質；（2）API工藝產生的無機雜質；（3）API生產過程中使用的有機和無機溶劑。因為API生產工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在生產一定批次數(shù)量后進行的雜質圖譜檢測過程中檢測到新的雜質。（實驗室控制系統(tǒng)）10．對于重加工批次，關于其是否符合所有的既定標準、質量標準以及產品特性沒有提供相關證明。（質量系統(tǒng)；實驗室控制系統(tǒng)）11．沒有使用一定靈敏級別的分析手段對生產過程中使用的可能在API中殘留的有機或無機溶劑殘留進行檢測。12．沒有一個正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設備、工序和包材的變更所引起的API質量影響進行評估。（所有系統(tǒng)）13．沒有保存批生產和質量控制記錄。（質量系統(tǒng)）14．沒有完成API的穩(wěn)定性考察，和/或沒有對API進行強降解試驗，從而對存放過程中可能產生的降解物進行鑒定和定量。（實驗室