【文章內(nèi)容簡介】 API作為檢查的目標(biāo)。所謂重要的 API就是那些廣泛應(yīng)用企業(yè)中所有系統(tǒng)和 /或使用特殊生產(chǎn)要素的 API，如復(fù)雜化學(xué)合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通過申請批準(zhǔn)生產(chǎn)的新的化學(xué)物質(zhì)。對企業(yè)的 FACTS列表、藥物主文件（ DMF）或 A/NDA文件進行審核。 3． 如果一個 CDER產(chǎn)品或 cGMP/法規(guī)審計員（法規(guī)辦公室）被選作檢 查小組成員 的話，主檢查官會把他們列入檢查策略中，并向他們解釋他們所要扮演的輔助角色，以及檢查時需要注意的職責(zé)。主檢查官在檢查時應(yīng)當(dāng)向這些審計員 就 一些在檢查中需要查看的 A/NDA化學(xué)、 生產(chǎn)和控制的事項（無論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市） 進行咨詢 。 4． 在檢查時審核 API工藝的 雜質(zhì) 圖譜， 與 遞交的申請或已經(jīng)撰寫的 DMF中的雜質(zhì)圖譜進行比對。（檢查員和化學(xué)專家應(yīng)對 USP1086“ 法定物質(zhì) 中的雜質(zhì)”特別熟悉。）如果雜質(zhì)圖譜還沒有成文并遞交給 CDER， 可 查看一下 ICH Q3A和 Q3C中關(guān)于建立雜志圖譜的 說明 。 5． 必要的話，查看一下藥典，核實一下 API的均一性。 6． 在檢查 之前 或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的 EIR進行比對，確定該企業(yè)是否進行了工藝變更。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與 DMF或藥品申請文件進行比較，確定企 業(yè)是否順應(yīng)了對 FDA的承諾。（見 CP ，“ API批準(zhǔn)前檢查”。） 以下所列的是一些在檢查時需要特別注意的典型變更情況： a． 由于 API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設(shè)備和 /或廠房中生產(chǎn)多種毒性的 API。 b． 采用新技術(shù)，要求有新的專業(yè)知識，尤其是新的設(shè)備或新的廠房。 c． 起始物料、中間體、設(shè)備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計算機軟件的變更，尤其是那些還未提交到 DMF或藥品申請文件中的 內(nèi)容 。 7． 對于國外企業(yè)來說， DFI將幫助檢查員從 CDER審評部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。 檢查員也許還需要在檢查前從 美國代理商 那 要求 獲取關(guān)于廠家的相關(guān)背景信息。 特殊的檢查報告指示： 檢查員應(yīng)當(dāng)在 EIR中描述他們所檢查的范圍并詳細闡述發(fā)現(xiàn)的問題，以便 FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和 cGMP符合性進行進一步的評估。 可以參考 ICH Q7A進行檢查范圍以及缺陷的描述。然而， 不得在 FDA的 483信或 EIR中引用 ICH Q7A中的內(nèi)容。 FDA483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段 敘述 的。除了 IOM的格式以及信息匯報要求之外，所有 API生產(chǎn)商的 EIR應(yīng)包括： ? API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每 一種 API大致 的 生產(chǎn)工藝（如，化學(xué)合成、發(fā)酵、植物萃?。?。 ? 對于國外 API廠商來說，其美國代理商的 名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號。 ? 對于國外 API廠商來說，要求在過去兩年 所有 出口至美國 API的報告、收貨方以及收貨的頻率和數(shù)量。 ? 選作 檢查范圍的每一個系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作答人員、在檢查期間進行的生產(chǎn)活動。 ? 選擇 API的理由。 ? 企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在 DMF或 A/NDA中提及或匯報的變更。 國外藥品檢查的特殊指示： 8 現(xiàn)場檢查部門（ DFI）安排國外檢查， 為檢查小組安排出行并解決一些后勤問題。 CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（ FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有 FDA483回復(fù)，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果相關(guān)的所有信函。 CDER/FIT保存 國外各 藥品廠房的全部文件。 檢查員應(yīng)要求國外企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)層向 CDER的法規(guī)辦公室 遞交 他們對于 FDA483缺陷信的原始書面回復(fù)，并留一份給檢查員。回復(fù)件應(yīng)交付給下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 208522784 USA 檢查員和化學(xué)分析家應(yīng)盡快將他們 針對 國外企業(yè) 483回復(fù)所寫的書面評述直接遞交給 CDER的國外檢查小組（ FIT）。經(jīng)過分局辦公室的審核及認(rèn)可后，所有國外的檢查報告應(yīng)迅速 上交給 FIT進行審核和最后的決策。 FIT起草并將警告信、無標(biāo)題信和其他信函 發(fā)送 給國外企業(yè)。 FIT對于 國外企業(yè) /API的拒收也可以提供建議。 對審計部門提供 相關(guān) 建議，必要的話要求進行跟蹤檢查。 第 四 部分 分析 用于質(zhì)量評估的所有 API樣品 由檢查員收集后 遞交給相應(yīng)的技術(shù)實驗室。 API檢驗的分析實驗室列表在法規(guī)程序指南 。然而， 值得 注意的是， API樣品 并不 對 針對違規(guī)廠家或藥品 所進行 的 監(jiān)督或法規(guī)行動 提供支持 。 法律化學(xué)中心（ FCC）要求直接從生產(chǎn)商那獲取 國外和國內(nèi) API的樣品。檢查員 對 用于分析的樣品 進行收集 只是為了滿足 FCC的需求。 而 FCC將通過 DFI提出 這種要求。 如果 FCC告知檢查員需要收集樣品的話，就 會提供一個關(guān)于收集和 運送的方法 及數(shù)量 。 FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分 。 在進行 API廠房檢查之前， DFI會向 FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱、地址、電話號碼、傳真號、 FEI號、任何相關(guān)的產(chǎn)品和申請?zhí)?，以及?lián)系人的姓名。 FCC會根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。 FCC也 可能會和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關(guān)的信息。檢查的日期 能給予 FCC提示，從而 可以進入 FACTS獲取 EIR的表。 FCC負(fù)責(zé) API樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報告，以及協(xié)助 CDER對該程序的有效性進行評估。 第五部分 法律 /行政策略 記錄 有 一個或多個系統(tǒng)失控 的檢查報告 ，應(yīng)當(dāng)劃分為 OAI。分局會建議根據(jù) RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或 采取 其他法律或行政措施 后，直接后果就會導(dǎo)致 所有產(chǎn)品種類不可接受。 相反， 如果 CDER沒有對發(fā)送警告信或 采取 其他法規(guī)措施的建議 實施批準(zhǔn)的 話，所有產(chǎn)品種類 都是符合要求的 。 涉及到本國 API生產(chǎn)商的 cGMP缺陷（如， 501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過 CDER的審核。詳見 FDA監(jiān)管程序手冊中關(guān)于明確警告信和無標(biāo)題信的程序。 關(guān)于 API廠家 cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應(yīng)引用 501(a)(2)(B)條例或美國法典 21USC351(a)(2)(B)， 9 而不是 21CFR210和 211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不能引用 ICH Q7A上的內(nèi)容，但可以利用 ICH Q7A作為指南，用來描述所發(fā)現(xiàn)的缺陷。所有針對 API的 cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應(yīng)當(dāng) 有證據(jù)證明，所 發(fā)現(xiàn)的偏差是如何導(dǎo)致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風(fēng)險。 在對是否采取 法律或行政措施進行評估時，要考慮 API的關(guān)鍵屬性、治療意義以及在 制劑 生產(chǎn)中的 預(yù)期 用途。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的 關(guān)鍵缺陷或缺陷形式 的證據(jù)可以 證明 系統(tǒng) 是有缺陷的 。系統(tǒng)缺陷會將所有藥品都引入風(fēng)險，而且應(yīng)當(dāng)盡快 對其實施 整改。下面列出的缺陷會建議 CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結(jié)果： 1． 致病微生物、毒性化學(xué)品或其他種類化學(xué)品的大劑量 API的污染，或因為發(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風(fēng)險。（廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)） 2． 沒有足夠的證據(jù)表面 API的各批次產(chǎn)品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)，例如 NDA、 USP、客戶標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽承諾 。 詳見 符合性方針指南 (CPG) 。 (質(zhì)量系統(tǒng) ) 3． 違背了 藥品申請時 所描述 的內(nèi)容，包括 DMF， 內(nèi)容 應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確，且 必須持續(xù)和所要求的相關(guān)信息保持一致 ，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（如果有的話），以及其他與 API生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或書面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)） 4． 沒有按照既定的標(biāo)準(zhǔn)進行 API的放行。（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 5． 有意將多 個 批次的 API混批， 從而 減少或隱藏 污染物，或為了取得一批符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次 而 進行混批，來掩蓋嚴(yán)重的質(zhì)量缺陷。（生產(chǎn)系統(tǒng)） 6． 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗證以及用于 API工藝最后工序的其他溶劑，沒有 對 其化學(xué)和微生物指標(biāo) 是否 符合要求 提供證明 ， 確保其 不會對 API的質(zhì)量造成不良影響。（物料系統(tǒng)） 7． API的關(guān)鍵工序沒有進行充分的驗證 ，尤其是關(guān)于 API最終分離和提純的部分； 或發(fā)現(xiàn) API工藝沒有得到充分的控制。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明 。見 CPG 。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)） 8． 當(dāng)工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當(dāng)工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批次缺陷而對現(xiàn)有的 API工藝實行回顧性工藝驗證。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)） 9． 沒有對每一個 API工藝建立雜質(zhì)圖譜。 FDA希望生產(chǎn)商能在工藝驗證過程中為每一個 API都建立完整的 雜質(zhì) 圖譜。這就包括以下幾個方面的數(shù)據(jù) 收集 ：（ 1）可能在 API的合成、精制和存放過程中 產(chǎn)生的已經(jīng)存在或潛在的有機雜質(zhì)；（ 2） API工藝產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；（ 3） API生產(chǎn)過程中使用的有機和無機