【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類： (1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 (2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 三、受體拮抗藥和部分激動(dòng)藥 2． 受體部分激動(dòng)藥 臨床用藥時(shí)如將作用于同一機(jī)制或同一受體的二藥同用 ， 則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象 ， 這就是臨床上不應(yīng)將作用機(jī)制相同的多種藥物同用的原理 。 四、受體的反向激動(dòng)藥 ? 在有些受體，如 β腎上腺受體和苯二氮草受體等，在一般情況下存在兩種狀態(tài)的構(gòu)型： ? 小部分處于易激活狀態(tài) (R*) ? 大部分處于非激活狀態(tài) (R) R* R 這類受體的三類配體物質(zhì) ? 激動(dòng)藥 能與 R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使R*的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而使動(dòng)態(tài)平衡向 R*方向移動(dòng)； ? 反向激動(dòng)藥 對(duì) R的親和力很高，與 R結(jié)合后促使動(dòng)態(tài)平衡向 R方向移動(dòng)，使 R數(shù)目增多，而 R*數(shù)目減少；實(shí)際起了拮抗藥的作用； ? 拮抗藥 則對(duì) R和 R*的親和力相同，能同等拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥的作用。 在現(xiàn)有的 β受體阻斷藥中有一部分實(shí)際上是完全的反向激動(dòng)藥 ， 有的則表現(xiàn)出部分反向激動(dòng)藥的特性 。 近年有人認(rèn)為 ， 苯二氮草類的耐藥性 、 依賴性與停藥反應(yīng)可能與苯二氮蕈受體向R方向移動(dòng)有關(guān) 。 反向激動(dòng)藥的發(fā)現(xiàn) ， 既有理論意義 ， 也有臨床實(shí)踐方面的重要性 。 五、儲(chǔ)備受體與沉默受體 ? 經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應(yīng)強(qiáng)度成正比。 ? 但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，有時(shí)情況較此為復(fù)雜。已證明，有的激動(dòng)藥結(jié)合受體后激發(fā)的生理效應(yīng) (稱為受體后效應(yīng) )的某一步驟是有最大限速的。在到達(dá)此最大限速值時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)目往往不是受體總數(shù)的全部，而占領(lǐng)更多的受體并不能導(dǎo)致更強(qiáng)的效應(yīng)。這表明受體總數(shù)是超過(guò)最大效應(yīng)時(shí)需被占領(lǐng)的受體數(shù)的。多余的受體稱為 儲(chǔ)備受體 (spare receptors)。 ? 因此，在因發(fā)生非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時(shí)，并不總會(huì)立即影響最大效應(yīng)。 ? 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 內(nèi)在活性不同的同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體的數(shù)目是并不相等的 。 ? 激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)必須達(dá)到閾值之后 ， 才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng) (作用 )， 也只有達(dá)到閾值之后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)激動(dòng)藥效應(yīng) (作用 )隨之增強(qiáng)的現(xiàn)象才能成立 。 ? 閾 值 以 下 的 被 占 領(lǐng) 受 體 被 稱 為 沉 默 受 體(silent receptor)。 上述資料進(jìn)一步完善了占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ， 也使藥物的量效關(guān)系等 “ 量 ” 的規(guī)律更為復(fù)雜 。 六、受體特異性的相對(duì)性 ? 如各種酶與其底物之間的反應(yīng)的特異性并不特別嚴(yán)格一樣 ， 受體和其配體的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性關(guān)系也并不十分嚴(yán)格 。 ? 受體特異性是相對(duì)的 ? 有些受體各有不同的亞型 (如腎上腺素受體 )， 除去有針對(duì)該受體各亞型的選擇性激動(dòng)藥和 (或 )拮抗藥之外 ， 也有一些能同時(shí)作用于該受體各亞型的無(wú)選擇性的藥物 。 ? 有時(shí)同一種藥物能和幾種不同的受體結(jié)合而引起效應(yīng) 。 ? 有時(shí)同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合 。 受體特異性的相對(duì)性使得許多藥物除有治療所需的作用外 ， 同時(shí)可能出現(xiàn)副作用甚至毒性 。 ? 為了防止或減輕臨床用藥時(shí)的副作用 ， 除開(kāi)發(fā)作用選擇性更強(qiáng)的藥物外 ， 可以在副作用的機(jī)制水平或癥狀水平采用有針對(duì)性的聯(lián)合用藥 ，也可以在用藥劑量上巧作安排 。 七、受體的調(diào)節(jié) ? 歷史上曾用來(lái)說(shuō)明受體與配體的特異性的鎖與鑰匙的概念已為科學(xué)的發(fā)展所修正。 ? 受體的數(shù)目 (或密度 )可因其配體的存在與否或其它因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)變化。 ? 向下調(diào)節(jié) (下調(diào)， down regulation)： 受體激動(dòng)藥的濃度增高時(shí)，受體的數(shù)目會(huì)適度減少 ? 向上調(diào)節(jié) (上調(diào)， up regulation)： 激動(dòng)藥的濃度低于正常，或者受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時(shí)，受體的數(shù)目會(huì)適度增多 ? 受體與激動(dòng)藥結(jié)合的親和力及激發(fā)反應(yīng)的能力也可因受體分子結(jié)構(gòu) 、 構(gòu)型的修飾 (如被磷酸化或脫磷酸化 )、 細(xì)胞膜流動(dòng)性改變或 G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)性改變 。 ? 當(dāng)受體對(duì)激動(dòng)藥的敏感性增高 (增敏 )時(shí) ， 也能引起受體下調(diào) ， 而敏感性減低 (減敏 )時(shí)也能引起受體上調(diào) 。 足以引發(fā)受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù) 。 必須隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這些方面的發(fā)展 ， 并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮 。 ? 上述受體調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做 同種調(diào)節(jié) )， 也可能是其它受體的配體所引發(fā) (叫做 異種調(diào)節(jié) )。 ? 臨床用藥過(guò)程中病人病情千差萬(wàn)別 ， 同時(shí)應(yīng)用的其它藥物也各不相同 ， 足以引起受體調(diào)節(jié)變化的因素當(dāng)不在少數(shù) 。 必須注意隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這方面發(fā)展 ， 并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮 。 受體學(xué)說(shuō)不僅理論性強(qiáng)，在臨床用藥中也有重要實(shí)用價(jià)值。以下只就幾個(gè)問(wèn)題加以討論。 八、受體學(xué)說(shuō)與臨床用藥 第三節(jié) 影響藥物作用的因素 ? 文獻(xiàn)中所載各種藥物的作用及其強(qiáng)度 、 時(shí)間等資料都是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)所得的均數(shù)或其它綜合值 。 ? 眾所周知 ， 醫(yī)學(xué)研究中許多事物現(xiàn)象都呈正態(tài)分布 。 藥物作用也不例外 ， 在個(gè)體上的表現(xiàn)必然會(huì)有差異 。 ? 其次 ， 任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種一定的條件 (藥物制劑 ， 用藥方案 ， 機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等 )下進(jìn)行的 ， 如果這些條件有了改變 ，則個(gè)體差異就會(huì)更為明顯 。 ? 在臨床用藥時(shí)必須考慮可能影響藥物作用的各種因素 ， 研究 用藥的個(gè)體化(individualization)， 才能得到良好效果 。 ? 本節(jié)將能影響藥物作用的主要因素分為 藥物、機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境條件 等三個(gè)方面略加討論。 一