第三章藥效學(xué)(編輯修改稿)
2025-01-16 07:21 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 tance)。 ? 1908年 Ehrlich首先提出受體 (receptor)和配體（ ligand）概念，指出藥物必須與受體進(jìn)行可逆性和非可逆性結(jié)合，方可產(chǎn)生作用。 ? 此后．許多學(xué)者對(duì)受體的特性進(jìn)行了大量研究，并提出了有關(guān)受體與藥物相互作用的幾種假說(shuō)：如占領(lǐng)學(xué)說(shuō) (Occupation theory)、速率學(xué)說(shuō) (rate theory)、二態(tài)模型 (two model theory)等。 ? 直到 20世紀(jì) 70年代初，受體的存在才得到證實(shí)并被分離純化。 ? 到了 90年代，受體的分離純化及分子克隆技術(shù)的發(fā)展，大量受體結(jié)構(gòu)被闡明，其結(jié)果不僅促進(jìn)了藥理作用機(jī)制的研究，推動(dòng)了新藥的研制，而且還推動(dòng)了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。 ? 受體是一類存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)，能識(shí)別、結(jié)合特異性配體 (ligand)，并發(fā)生特定效應(yīng)的生物大分子物質(zhì) 功能蛋白質(zhì)。 ? 一般受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞基組成，其分子上的某些立體構(gòu)型具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別及結(jié)合其配體或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，被稱為結(jié)合位點(diǎn)（ binding site）或受點(diǎn) (receptor site) 二、受體的概念和特性 受體的特性 ? 靈敏性： 受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng) ? 特異性： 對(duì)相應(yīng)的配體有極高的識(shí)別能力 ? 飽和性： 受體數(shù)目有限，作用與同一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象 ? 可逆性： 解離后可得到原來(lái)的受體和配體 ? 多樣性： 是受體亞型分類的基礎(chǔ) （一）經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)－ Clark占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ? Clark 于 1926 年， Gaddum 于 1937 年分別提出占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ( occupation theory ) ：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比，當(dāng)受體全部被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。 ? 1954 年 Ariens 修正了占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力 ( affinity ) ，而且還需要有內(nèi)在活性 ( i ntrinsic activity , α )才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。所謂的內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。只有親和力而沒(méi)有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生效應(yīng)。 三、受體與藥物的相互作用 （二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 1．藥物和受體的結(jié)合符合質(zhì)量作用定律，解離可逆 ,藥物效應(yīng)與結(jié)合受體數(shù)成正比 2．設(shè) [RT]=[R]+[RA] 代入上式： ? ? ? ? ? ?? ?? ?? ?DRRDDRRD????DK Effe ct? ?? ?? ?? ?? ? ? ? ? ?? ?? ? ? ?? ?? ?? ? DTD KDRDDRK ?????? 或DRDRRDDKDRDR TDT3. 由于只有 DR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱與 DR相對(duì)結(jié)合量成比例，即 [DR] E [D] [RT] Emax KD+[D] E對(duì)劑量 [D]作圖，則得一條拋物線；如劑量用對(duì)數(shù)表示，則得一條兩端對(duì)稱的 S型曲線 = = （ 直方雙曲線） （ S型曲線） KD為解離常數(shù) (半效能濃度 ,EC50） 受體動(dòng)力學(xué)參數(shù) （ affinity）與效價(jià)強(qiáng)度： ? 解離常數(shù)： KD， EC50（半效能濃度） 效應(yīng)為最大效應(yīng)一半時(shí)藥物摩爾濃度 ? K?（親和力常數(shù) )：藥物與受體結(jié)合的能力， K?=1/KD ? 親和力指數(shù)（ pD2） : KD的負(fù)對(duì)數(shù) pD2=lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K?) KD小， 親和力大， pD2大， 強(qiáng)度越強(qiáng) 109M 10 9 M 9 (激動(dòng)藥 ) （此處 M為 mol/L） ? ?? ? EKD DE ma xD??? ?? ? maxmax EDDE E???當(dāng) [D]≥KD時(shí)， KD可忽略。 x,y,z三藥與受體的親和力（ pD2）不等，但效能（ Emax）相等 (intrinsic activity)與最大效能： 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)的基本假設(shè)是效應(yīng)與受體占領(lǐng)數(shù)目成正比。但在實(shí)際上，一組作用于同一受體的藥物，雖具有相同的親和力，但其 Emax并不相等。低效藥物甚至表現(xiàn)為拮抗作用。為解釋這一問(wèn)題，有人(Ariems和 Stephensen)對(duì)這一學(xué)說(shuō)進(jìn)行了補(bǔ)充，提出藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅需要結(jié)構(gòu)上互補(bǔ)特性和親和力，而且還需要有內(nèi)在活性。通常
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