【文章內(nèi)容簡介】 工藝設(shè)計 工藝設(shè)計 工藝設(shè)計 關(guān)鍵的參數(shù) /屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當確定，包括： ? 根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義 API ? 確定可能影響 API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù) ? 確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍 ?靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？ 、溶劑化狀態(tài) PH 工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素 1. 原料 : 識別工藝對原料純度的敏感性 , 確認原料供應(yīng)商 2. 關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù) 3. 關(guān)鍵的工藝參數(shù) : 識別關(guān)鍵的工藝變量 , 失敗邊緣建立 PAR, 確定工藝變量 間 的相互作用 ：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時，生產(chǎn)出同一結(jié)果 (產(chǎn)品 )的能力。 ? 開發(fā) －建立可接受的工藝限度 ? 放大 －確認可接受的工藝限度 ? 前驗證 －證明達到工藝目標持續(xù)可靠的結(jié)果 前驗證 /同步驗證 ? 驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗，用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方法需被驗證。 ? 高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標準的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗證的全過程。 ? 連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。 功能要求 DQ 開發(fā) PQ IQ OQ 工藝驗證 生產(chǎn) 前驗證 /同步驗證 驗證 工藝運行次數(shù) ? 驗證 工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。 ? 對于 前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。 （ 行業(yè) 公認， 工藝 運行可達到一定的保證水平， 有限 的重現(xiàn)性，可以在合理的時間內(nèi)生產(chǎn)，強調(diào)早期工藝開發(fā)） ? 對于回顧性驗證，通常需要考慮 10~30個連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次 前驗證 /同步驗證 工藝驗證需求 檢查主批記錄和分析規(guī)程 檢查設(shè)備的確認和校驗 準備驗證方案 批準驗證方案 在選定的批中執(zhí)行工藝驗證 評估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報告 準備、批準驗證報告 驗證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗證 驗證方案 驗證報告 修改驗證方案 否 否 是 是 驗證的一般步驟： 再驗證 /回顧驗證 工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再驗證。 當發(fā)生下列情況時須進行再驗證： ? 變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。 ? 風(fēng)險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進行風(fēng)險分析的結(jié)果。 ? 特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍， 可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。 ? 周期性再驗證 ：滅菌工藝周期性再驗證 /再確認。 再驗證 /回顧驗證 回顧驗證必須滿足下列條件： ? 基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。 批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等 ? 質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定 ? 工藝被很好的建立并且長期使用 ? 無重大變更 ? 至少 10到 30 連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體 ? 選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標準的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。 ? 適當工藝過程控制和藥品質(zhì)量標準被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù) ? 使用的 API雜質(zhì)分布圖須確立 變更控制 ? 計劃的工藝變更，其須確定是否進行工藝再驗證及驗證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗證。 ? 當偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險評估對優(yōu)化的工藝進行驗證。 變更控制 影響藥品質(zhì)量的變更舉例： ? 生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標準，分析規(guī)程。 ? 原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標準，供應(yīng)商 ? 輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標準 ? 設(shè)備：變更型號或大小，更改維修和 /或校驗，更改清潔規(guī)程。 ? 批量：變更超過藥品批準的限度范圍 ? 環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度 ? 生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法 ? 積累一定數(shù)量的單獨不需要再驗證的較小變更 , 非計劃的變更 – 偏差 改變 產(chǎn)品擱置 技術(shù)評估 產(chǎn)品評估 產(chǎn)品 OK？ 產(chǎn)品放行 不合合品 計劃的變更 變更 提議 QA評估 影響驗證 提交？ 完成 批準 技術(shù)評估 提交 再驗證 YES NO NO YES 工藝驗證所需文件 ? 驗證主計劃，是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。 ? 驗證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案。 ? 工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。 ? 工藝質(zhì)量風(fēng)險分析。 (四 )工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準 ? 工藝規(guī)程： 描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標準以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。 ? 主批生產(chǎn)記錄： 即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。 ? 工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗證的結(jié)果并應(yīng)符合批準的注冊資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準的工藝規(guī)程制定的詳細的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。 ? 任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過書面批準并確定是否需要進行再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。 ? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進行回顧，以確保其始終與最新的驗證結(jié)果和注冊資料及實際操作一致。 文件中常見錯誤 ? 與注冊資料或工藝驗證不符 工藝規(guī)程與注冊資料、工藝驗證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧 ? 不符合批準分發(fā)程序 無文件批準分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權(quán)人批準，空白記錄管理混亂，未培訓(xùn) ? 相關(guān)文件內(nèi)容不符 批記錄與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符，批記錄主要內(nèi)容缺失，缺乏可操作性，內(nèi)容繁瑣，控制點無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關(guān)職責，無相關(guān)安全操作內(nèi)容，文件缺乏可追溯性 （五）物料和成品內(nèi)控標準的批準 物料內(nèi)控質(zhì)量標準 ? 以法定標準為依據(jù)，同時考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。 ? 對物料的描述 ? 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼 ? 藥典各論的名稱（如有） ? 經(jīng)批準的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商） ? 印刷材料的樣張 ? 取樣、檢驗演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號 ? 定性和定量的限度要求 ? 貯存條件和注意事項 ? 有效期或貯存期 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準 外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則也應(yīng)制訂與成品質(zhì)量標準相對應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標準。 成品內(nèi)控質(zhì)量標準 ? 應(yīng)經(jīng)過多個部門評估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)人進行批準。 ? 成品內(nèi)控質(zhì)量標準制定考慮的因素 ? 新產(chǎn)品、成熟產(chǎn)品、其它因素 ? 成品的質(zhì)量標準應(yīng)包括 ? 產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時） ? 對應(yīng)的產(chǎn)品處方及編號 ? 對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明 ? 取樣、檢驗演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號 ? 定性和定量的限度要求 ? 貯存條件和注意事項 ? 有效期 ? 藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。 I類： 次要變更 ，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。 II類： 中度變更 ，需要通過相應(yīng)的研究工作證