【正文】 區(qū)域檢測樣品 ? 由相同人員檢測樣品 ? 使用相同標準檢測樣品 全方位的實驗室調查 ? 需要重新取樣的情況（盡可能避免） : ? 原始樣不夠或沒有 ? 原始樣不正確 ? 原始樣污染 ? 再取樣 ? 注意采用相同的取樣方法 ? 多取樣備著 ， 條件應一致 ? 原始樣的結果一般保留在實驗記錄里 , 如果認為其沒有代表性可以認為其無效并且不納入到批處理意見中 。 III類：較大變更 ，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。 I類： 次要變更 ，對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。 成品內控質量標準 ? 應經(jīng)過多個部門評估，質量管理部門制定，由受權人進行批準。 文件中常見錯誤 ? 與注冊資料或工藝驗證不符 工藝規(guī)程與注冊資料、工藝驗證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧 ? 不符合批準分發(fā)程序 無文件批準分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權人批準，空白記錄管理混亂，未培訓 ? 相關文件內容不符 批記錄與工藝規(guī)程或實際操作不符，批記錄主要內容缺失，缺乏可操作性，內容繁瑣，控制點無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關職責，無相關安全操作內容，文件缺乏可追溯性 （五）物料和成品內控標準的批準 物料內控質量標準 ? 以法定標準為依據(jù)，同時考慮成品的質量要求以及影響成品質量的不穩(wěn)定因素。 ? 任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過書面批準并確定是否需要進行再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準的工藝規(guī)程制定的詳細的指導操作和記錄的文件。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。 ? 工藝質量風險分析。 ? 驗證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預期結果的書面方案。 ? 原料：變更合成途徑，物理屬性，質量標準，供應商 ? 輔料：變更供應商，更改質量標準 ? 設備：變更型號或大小，更改維修和 /或校驗，更改清潔規(guī)程。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風險評估對優(yōu)化的工藝進行驗證。更改如果與質量特性相關則工藝須被驗證。 批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等 ? 質量特性和關鍵工藝步驟須被確定 ? 工藝被很好的建立并且長期使用 ? 無重大變更 ? 至少 10到 30 連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關中間體 ? 選用有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。 ? 周期性再驗證 ：滅菌工藝周期性再驗證 /再確認。 ? 風險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進行風險分析的結果。 （ 行業(yè) 公認， 工藝 運行可達到一定的保證水平， 有限 的重現(xiàn)性，可以在合理的時間內生產(chǎn)，強調早期工藝開發(fā)） ? 對于回顧性驗證，通常需要考慮 10~30個連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次 前驗證 /同步驗證 工藝驗證需求 檢查主批記錄和分析規(guī)程 檢查設備的確認和校驗 準備驗證方案 批準驗證方案 在選定的批中執(zhí)行工藝驗證 評估關鍵參數(shù)，分析偏差報告 準備、批準驗證報告 驗證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗證 驗證方案 驗證報告 修改驗證方案 否 否 是 是 驗證的一般步驟： 再驗證 /回顧驗證 工藝驗證不應視為一次性的行為，首次驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再驗證。 功能要求 DQ 開發(fā) PQ IQ OQ 工藝驗證 生產(chǎn) 前驗證 /同步驗證 驗證 工藝運行次數(shù) ? 驗證 工藝運行次數(shù)取決于工藝的復雜性或工藝變更的大小。 ? 連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。監(jiān)控和檢測的水平應足以確認在加工批號產(chǎn)品的質量均一性。 ? 開發(fā) －建立可接受的工藝限度 ? 放大 －確認可接受的工藝限度 ? 前驗證 －證明達到工藝目標持續(xù)可靠的結果 前驗證 /同步驗證 ? 驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準，設施，設備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗，用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方法需被驗證。應驗證至少三批，它包括：時間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。 ? PAT: 工藝分析技術（ PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調整每個驗證批使用的過程檢測。 工藝設計 – DOE, PAT , PAR ? 質量受權人主要職責是批準最終的工藝研發(fā)驗證報告并確保臨床樣品在符合 GMP條件下進行生產(chǎn)。 工藝生命周期各階段的驗證 工藝設計 驗證狀態(tài) 再驗證 前驗證 持續(xù)工藝確認 變更 回顧驗證 工藝 確認 開發(fā) / 放大 同步驗證 在整個工藝生命周期的一系列活動中，受權人理所應當?shù)捻毥槿胨羞^程中，協(xié)調各個環(huán)節(jié)，聽取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。 技術標準的批準 ? 質量標準及檢驗方法的批準 ?原、輔料和包裝材料的質量標準的批準 ?中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質量標準的批準 ?成品的質量標準的批準 ? 工藝規(guī)程批準 ? 驗證規(guī)程的批準 管理標準的批準 ? 原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存的管理標準 ? 物料或成品標識管理 ? 原輔料、包裝材料的倉儲管理文件 ? 成品的倉儲管理文件 ? 不合格品管理文件 ? 取樣操作規(guī)程 ? 人員衛(wèi)生管理文件 ? 人員培訓管理文件 ? 環(huán)境監(jiān)測管理文件 ? 偏差管理文件 ? 變更管理文件 記錄文件的批準 ? 原輔料、內包裝材料和印刷包裝材料接收記錄 ? 主要或關鍵設備使用記錄 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗方法和檢驗記錄 （三）工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準 ?工藝驗證的重要性和受權人職責 ?工藝生命周期各階段的驗證 ?工藝設計 ?工藝確認 前驗證 /同步驗證 ?持續(xù)工藝確認 再驗證 /回顧驗證 ?變更控制 ?工藝驗證所需文件 工藝驗證的重要性和受權人職責 證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預定的用途，符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產(chǎn)品。 ? 制定受權人轉授權的相應規(guī)程，明確什么類型的文件批準是可以轉授權的 ? 批準后培訓。 授權不授責 （四）藥品生產(chǎn)質量管理體系的監(jiān)控 培訓 ? 培訓基本內容 — 新員工培訓； — 安全知識培訓； — 法律法規(guī)及 SOP培訓； — 工作技能的培訓； ? 培訓主要方法： 全體會議 /小組會議 /自我 /崗位實操 ? 培訓的考核評估與記錄： 編碼 /歸檔 /評價 /回顧 質量管理部門的管理 ? 人員的管理 — 人員的設置 — 人員資質 — 人員能力 ? 文件的管理 — 文件體系； — 變更控制； — 年度回顧評價； ? SOP的執(zhí)行情況的監(jiān)管 自檢 — 是否存在違反法律法規(guī)； — 符合性檢查，準確、真實、可靠； — 保持 GMP狀態(tài)； — 采取糾正措施； 發(fā)現(xiàn)問題，改進完善，使體系有效運行，持續(xù)地保持 有效性。 ? 實施轉授權的情況舉例 — 生產(chǎn)過程復雜、生產(chǎn)工藝復雜； — 生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大； — 生產(chǎn)輔料種類多，檢驗過程復雜； — 生產(chǎn)場所分散，生產(chǎn)周期長； — 委托加工委托檢驗等情況。 受權與轉授權 ? 因工作需要，受權人可以將部分或全部的質量管理職責轉授權給相關專業(yè)人員。 第五步：總結再評價，完善受權人制度 ? 跟蹤總結問題； ? 制度糾偏措施，彌補不足； ? 建立、修改相關文件及流程，體系得到完善。 ? 理順組織機構，合理分配權利和責任，從而使得組織整體有條不紊地實現(xiàn)保證產(chǎn)品質量這個戰(zhàn)略目標。 ? 清楚現(xiàn)有質量管理體系與受權人管理制度所要求達到的目標差距。 第二步：評價質量管理體系 ? 分析評價現(xiàn)有質量管理體系的結構、運行效果； 比