【文章內容簡介】 施 可 能 性 嚴 重 度 檢 測 性 風險優(yōu)先數 風險 級別 建議 采取措施 所使用的清潔劑和消毒劑 清潔劑選擇錯誤 對設備、產品產生污染 設備內表面使用清潔劑為 乙醇 和 純化水 ，不會對現(xiàn)有產品產生污染 2 2 2 8 低 \ 消毒劑選擇錯誤 對設備、產品產生污染 設備內表面使用清潔劑為 75%乙醇，不會對現(xiàn)有產品產生污染 2 2 2 8 低 \ 取樣方法和位置以及相應的取樣回收率 取樣方法選擇錯誤 所取樣不能評價整套生產設備的清潔狀況 根據取樣方法的優(yōu)缺點、適用性進行選擇 3 3 3 27 中 進行了取樣方法回收率試驗 取樣用溶劑選擇錯誤 取樣回收率低 根據產品的溶解性和取樣方法來確定 3 3 3 27 中 進行了取樣方法回收率試驗 取樣點的選擇不是最難清潔的部位 所取樣不能評價整套生產設備的清潔狀況，不能代表設備的 “最臟點 ” SOP 作詳細說明，盡量拆洗 4 3 3 36 高 對設備的清潔部位進行風險分析，確定取樣點 取樣回收率試驗值偏低或未進行 取樣過程的回收率和重現(xiàn)性無法保證 取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員擦拭方法、殘留物轉移到取樣棉簽、樣品溶出 (萃取 )過程影響了檢驗結果 3 3 4 36 高 進行取樣回收率試驗驗證，通過驗證對取樣方法及相關過程進行確認。 題目： 固體制劑車間 xx 平膠囊 生產線設備清潔驗證方案 文件編號： 第 10 頁 共 25 頁 殘留物的性質和限度 殘留物 限度制定不合理 影響結果評價，且產品產生交叉污染 參照品種和后續(xù)品種正確選擇 并計算 3 3 2 18 低 \ 殘留物檢驗方法 殘留物檢驗方法不可靠 影響檢測結果，造成錯誤評價 人員培訓不到位、設備未維護到位、檢驗方法選擇不對 3 3 4 36 高 對 檢驗方法 的 驗證 情況 進行 確認 經過上表的分析、判別，我們對此次驗證的風險控制進行如下綜述。 設備使用情況 設備清潔 SOP 的制定情況、對人員的清潔 SOP 培訓（見附件 2）設備定期維保 及清潔 見產品輔助記錄。 列出目前 我公司 膠囊劑生產設備 生產產品 的 名稱、規(guī)格、批量、活性成分等 相關信息 （見表 3） ，并對加工過程 、設備使用情況 進行簡單描述 （見表 4） 。我們 此次 選擇使用 清洗的產品 是 新產品 XXX 膠囊 。 表 膠囊劑生產設備 的 膠囊 產品相關信息 注釋：以上產品溶解性資料均來自《中華人民共和國藥典 2020 年版二部》 品名 活性成分 活性成分水中溶解性能 批量（㎏） 單位劑量（㎎） 標示量 （㎎） 每次給 藥數量 每 天 給藥次數 MTD （㎎） LDSD （㎎） XXX 膠囊 XXX 不 溶 題目： 固體制劑車間 xx 平膠囊 生產線設備清潔驗證方案 文件編號： 第 11 頁 共 25 頁 表 4 產品生 產流程及設備使用情況 生產流程 設備 設備面積 （ cm2） 共用產品 XXX 膠囊 鹽酸小檗堿片 粉碎 過篩 F30B 萬能粉碎機 ZS515 震蕩篩 制粒干燥整粒 NTG100B 提升加料機 LSH250 型濕法混合制粒機 LT160D 搖擺式制粒機 LGL120 型流化床制粒干燥機 NTFZ300B 固定提升整粒轉料機 總混 HZD1000 自動提升料斗混合機 (1000L) 填充 NJP1200B 全自動硬膠囊填充機 YPJⅡ膠囊拋光機 壓片 NTG100 提升加料機 ZP3049 旋轉式壓片機 ZWS137 篩片機 ZWS137 篩片機 包衣 BGB150C 高效包衣機 鋁塑包裝 DPH220AS 全自動 滾板式高速泡罩包裝機 料勺 /料桶 總面積 注： *表示 活性物質 需要 用 此 設備； 表示 活性物質 不需要 用 此 設備 選擇參照產品 此次驗證是 因 為 增加 了 新 的 產品， 所以參照產品定為 新產品 XXX 膠囊 中 的原料藥成份 XXX，在 題目： 固體制劑車間 xx 平膠囊 生產線設備清潔驗證方案 文件編號： 第 12 頁 共 25 頁 設備生產該產品 結束后，進行清洗驗證。 所使用的清潔劑和消毒劑 固體車間 膠囊劑 所有設備（除了粉 篩設備 的布袋，以及自動提升料斗混合機的料斗須用專用的設備清洗以外）均 為 手工清洗 ， 由操作人員拆洗、擦洗 。無論機洗還是手洗， 清潔劑 目前 僅 為 乙醇 和 純化水 ，消毒劑為 75%乙醇 。 二者對產品的質量影響較低，屬可接受的風險，無需采取措施。 取樣方法和位置以及相應的取樣回收率 固體制劑的大部分設備是非密閉的，我們選擇擦拭取樣法 ，對清潔后設備內表面進行取樣 ；對于 粉碎機 布袋 、毛刷 （表面結構凸凹不平 ） 采用 沖洗液 取樣法 ；并選取不同材質取樣點為代表，進行淋洗水取樣檢測電導率，樣品電導率與現(xiàn)場源水（純化水）比較 。 由于上一產品生產對下一產品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，所以我們采用對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平來評價整套生產設備的清潔狀況。因此清潔驗證的活性成分取樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位 （ 風險分析見附件 7） 。 我們采用取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。認可標準：以總回收率 不 低于 70％，多次取樣回收率的相對標準偏差 不大于 20％為符合要求（相應的取樣回收率驗證情況見附件 4）。 殘留物的性質和限度 由于本次驗證過程中設備清潔時所用清潔劑 、消毒劑不影響產品質量 ，所以只須考慮上一批次產品的殘留物以及存在的微生物對下一產品正常生產的污染影響。這里殘留物為 XXX（ 其特性見 項下表 3） 。 本次驗證依據 最低日 治療 劑量 來確定殘留物限度 ,并結合非無菌弱毒性口服 膠囊 的 殘留物濃度限度10ppm（ 106）的標準，進行比較 ，選擇最低值 。 在上述 項下 ，參照藥品 A 已確定為 XXX， 若結合 “表 3”從以下幾個風險因素分析： 1）后續(xù)品種最大日劑量（安全性風險）； 2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風險）； 則 “表 3”中 “LDSD/批量 ”其比值 在 膠囊 中 最 大的僅為 XXX（本公司 膠囊品種 暫只有 XXX膠囊） ，因此將 XXX 膠囊 也 作為下一批產品 B。 擦拭 樣品 微生物 含量 不得超過 30CFU/25cm2 ； 最終淋洗水 樣品微生物含量 不得超過 30CFU/ml。 本次驗證 中擦拭取樣法可 接受最高限度的計算公式如下，單位面積（ cm2）最大允許殘留量（ g） ARL 為： 最低日治療劑量（ MTDD）的 1/1000最小批量 取樣回收率 ARL = ————————————————————————————————— 最大日服用劑量 設備內表面積（公用設備與物料直接接觸的總面積） 或 ARL=最小批量 10ppm取樣回收率 /設備內表面積（公用設備與物料直接接觸的總面積） （注：為降低殘留污染風險，此方案將公用設備內表面積總和定為 A 產品接觸的設備表面積總和。） 題目： 固體制劑車間 xx 平膠囊 生產線設備清潔驗證方案 文件編號： 第 13 頁 共 25 頁 本次驗證中 沖洗液 法可接受的最高限度計算公式如下，單位體積（ ml）最大允許殘留量（ g） ARL（沖）為：： ARL（沖） = ARL沖洗溶劑所 沖洗的面積 /沖洗溶劑體積（沖洗溶劑按 1ml/cm2） = ARL 殘留物檢驗方法的靈敏度 本次驗證之前須通過檢驗方法的驗證 （驗證的參數有回收率、精密度、線性范圍、檢測限和定量限、專屬性、樣品溶液穩(wěn)定性、 取樣回收率 。） 和分析儀器設備及時有效的校準，保證分析方法的真實可靠，具有可信度（殘留物檢驗方法的驗證情況見附件 4）。 評估人： 根據風險評估，我們擬定了如下驗證內容 。 9．驗證內容 驗證具體實施方法 （ 1）當驗證批次生產結束時，操作人員按設備、容器具清潔標準操作規(guī)程進行清潔，記錄清潔過程。 設備 按程序清潔操作完所有步驟后 ，目檢并記錄 (見附件 5)，再按清潔效果驗證的 取樣方法、 取樣計劃 進行取樣 ， 并對樣品進行 檢測 。 檢測結果記錄于附件 6，取樣后的設備 部位用 75%乙醇溶液擦拭 2 遍。 驗證應連續(xù)進行 3 次。 本次驗證檢測項目如下表： 驗證措施 取樣方法 檢測項目 設備 清潔效果的驗證 最終 淋洗水法 （純化水） 取 零部件 07（ 拋光毛刷 ）、 08（ 行星盤刷 ）、 09（ 滾刷 ） 的 最終 淋洗水檢測 表面 微生物 浸泡 液 取樣 （ 95%乙醇 ） 清洗結束后， 取 零部件 07（ 拋光毛刷 ）、 08（ 行星盤刷 ）、 09（ 滾刷 ）的 浸泡 液 檢測 化學 殘留物 最終 淋洗水法 （純化水） 取 零 部件 02（膠囊機藥粉 料斗腔體內表面 ） 、 07（ 拋光毛刷 ） 、 09（ 滾刷 ） 的 最終淋洗水檢測 電導率 擦拭取樣法 設備及 零部件內表面 （除 0 0 09 取樣點外）的化學 殘留物 擦拭取樣法 設備及 零部件內表面 （除 0 0 09 取樣點外）的 表面 微生物 （ 2）確認設備 （以相同材質的不銹鋼容器具作為試驗對象） ：