【文章內(nèi)容簡介】 生產(chǎn)： ? 在同一操作間使用同一設(shè)備調(diào)換另一品種生產(chǎn)時應取樣檢測。 37 設(shè)備清潔驗證的時機 ? 改變清潔程序： ? 當清潔程序中部分內(nèi)容有變化，如清潔劑改變、清潔設(shè)備改變、清潔步驟改變時應重新驗證。 ? 操作者資格認證： ? 新到崗的對操作者進行上崗資格認證，對在崗操作者定期進行考核以確認能否準確無誤地執(zhí)行清潔程序。 ? 產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設(shè)備改變： ? 當產(chǎn)品處方、工藝或生產(chǎn)設(shè)備改變后應對原有清潔程序進行驗證。 38 設(shè)備清潔驗證的時機 ? 設(shè)備維修保養(yǎng)后： ? 停產(chǎn)后重新開工前： ? 設(shè)備進行定期或不定期的維修保養(yǎng)后，應對清潔結(jié)果進行驗證評價。維修保養(yǎng)可能會給設(shè)備內(nèi)帶來各種污染物，使清潔過程復雜化。 ? 重新開工前應對設(shè)備表面取樣對清潔結(jié)果進行評價。停產(chǎn)期間，空氣凈化等環(huán)境控制設(shè)施可能也不正常運行，清潔工作也會變得比較復雜。 39 設(shè)備清潔驗證的時機 ? 生產(chǎn)區(qū)被污染： ? 在某種污染問題，如交叉污染、雜菌持續(xù)超標到解決后應進行清潔驗證，以保證清潔效果。 ? 定期驗證： ? 應定期進行再驗證。時間間隔由各企業(yè)根據(jù)具體情況確定。 40 清潔驗證時機的選擇 日常監(jiān)測 同品種批間清場檢查 調(diào)換品種生產(chǎn) 清潔程序的驗證 ； ； ； 。 生產(chǎn)過程發(fā)生變化 ，生產(chǎn)工藝，設(shè)備改變； ； 。 41 清潔驗證檢測的對象 ? 在清潔驗證中，應根據(jù)可能存在的污染物確定檢測對象，通常應包括： ? 前批藥物殘余物 ? 清潔劑殘余物 ? 微生物 ? 熱原 42 清潔驗證產(chǎn)品與設(shè)備分組 ? 清潔驗證最可靠的驗證方案是對每一品種、每一設(shè)備的清潔程序分別進行驗證。 ? 這對于產(chǎn)品與設(shè)備較多的制藥企業(yè)來說，難度太大。 ? 在這種情況下，可以根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、類別或設(shè)備類型進行分組驗證。 43 產(chǎn)品分組 ? 將配方相似的產(chǎn)品歸為一組，在同組產(chǎn)品中，根據(jù)以下情況選擇重點品種作為驗證的集中目標： ? 溶解度最低的產(chǎn)品； ? 藥效最強的產(chǎn)品； ? 溶解度低、藥效又強的產(chǎn)品； ? 最難清洗的產(chǎn)品 。 ? 新產(chǎn)品。 44 產(chǎn)品分組 ? 對于清潔劑殘余物，可根據(jù)以下情況選擇驗證檢測目標： ? 最易檢測的成分； ? 含量最高的成分 。 ? 毒性最強的成分。 ? 選擇驗證的檢測目標時，應考慮到含量最高的成分可能已被清除，而含量極少粘附力最大的成分可能仍留在設(shè)備表面。 ? 產(chǎn)品分組后，不必對每種殘余物進行檢測，只需檢查是屬于哪一組的，再根據(jù)以上原則選擇集中檢測的目標進行驗證。 45 設(shè)備分組 ? 按設(shè)備進行分組時，可以把功能及加工的劑型相近的設(shè)備歸為一組。 46 殘余物限度的確定 ? 在設(shè)備清潔中，要達到絕對潔凈既無可能，也無必要，因為不存在絕對純凈的物質(zhì)，對于設(shè)備清潔驗證來說，重要的是確定一個可接受的殘余物的限度。 ? 殘余物在下批產(chǎn)品中的分散有兩種極端的情況： ? 最好的情況是殘余物均勻地分散于每單位劑量中； ? 最壞的情況是所有殘余物集中于一個單位劑量中。 ? 實際清潔驗證中所面臨的是介于二者之間的情況。在確定殘余物限量時應考慮到這一點。 47 殘余物限度的確定 ? 殘余物限度的確定方法： ? 根據(jù)最低無顯著性影響水平值確定 ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定 ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 ? 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量 ? 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 48 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： ? 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分數(shù)作為限量。 ? 通常的范圍是 ～ %，同品種批間清潔時，該限度可放寬至 10％。 ? 應有最高絕對量的規(guī)定。 49 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)最低治療量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： ? 最小 NOEL:無顯著性影響水平值 ? 共用設(shè)備表面積 設(shè)備內(nèi) 表面 積最大日服用 劑 大取 樣樣 回收取 樣樣 面最小批量NOEL最小????50 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： ? 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分數(shù)作為限量。 ? 可以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應有最高絕對量的規(guī)定。 ? 對于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 51 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)中毒劑量的百分數(shù)確定： ? 計算公式： 共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量??????? ? kgLD 70105 45052 殘余物限度的確定 ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量： ? 即以分析方法的檢測限作為殘余物限量。 ? 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。 ? 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。 53 殘余物限度的確定 ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 ? 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積NOE L ? ? ??54 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)實際清潔能力確定殘余物限量： ? 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對設(shè)備表面殘余物進行檢測，以此時殘余物的量作為殘余物限量?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 ? 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時可用此法確定殘余物限量。 ? 優(yōu)點 :劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。 55 殘余物限度的確定 ? 以“肉眼不可見