制藥廠設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證(1)(文件)
【正文】 聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 對(duì)生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長(zhǎng)；非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大 有變性蛋白問(wèn)題 電泳 對(duì)生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大，有變性蛋白問(wèn)題 換樣品所需時(shí)間長(zhǎng) pH 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性，限于水溶性樣品 只對(duì)清潔劑有用，靈敏度有限 電導(dǎo)率 快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力 非特異性；有限靈敏度 肉眼檢測(cè) 直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性 分析方法的選擇 60 分析方法的選擇 ? 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、UV等。 61 分析方法的選擇 ? 肉眼檢測(cè)，主要用于嚴(yán)重污染清潔后的檢測(cè)。 62 取樣方法的選擇 ? 殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端的情況： ? 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對(duì)整個(gè)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)； ? 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認(rèn)真選擇取樣點(diǎn)，以對(duì)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。 64 取樣方法的選擇 ? 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種 : ? 擦拭法 ? 對(duì)最終沖洗液取樣 ? 空白品生產(chǎn) ? 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 ? 擦拭法取樣點(diǎn)的選擇也很重要。 但若驗(yàn)證所針對(duì)的殘余物不溶于水，則可能給出錯(cuò)誤的結(jié)論。這是檢查設(shè)備清潔情況及殘余物對(duì)下一品種污染情況的最直接明了的方法 。 68 取樣方法的選擇 ? 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物： ? 這是在通常情況下不應(yīng)采用的一種方法。然后再用其它方法對(duì)清潔不徹底的部位取樣檢測(cè)。 ? 空氣取樣可用 EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測(cè)定。 外觀檢查 簡(jiǎn)單，易操作。 73 取 樣 用 溶 媒 ? 對(duì)殘余物有一定的溶解度 ? 對(duì)殘余物檢測(cè)無(wú)干擾 ? 易揮發(fā) ,無(wú)殘留 ? 無(wú)毒 74 擦拭材料 ? 理想的擦拭材料應(yīng) :不干擾檢測(cè)對(duì)象的檢測(cè) ?？梢杂糜诜腔钚猿煞秩?賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物 等的限量確定，因這些成分有時(shí)中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定，對(duì)于仍處于研究開(kāi)發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量 需以 治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積 為依據(jù)折算。劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此方法確定的殘余限量。 根據(jù) GMP對(duì)設(shè)備清潔的要求，結(jié)合殘余物的藥理活性等數(shù)據(jù)， 提出了確定殘余物限量的四個(gè)原則。 79 )2(25)(10100 000 010)()25/(2 292 式共用設(shè)備表面積調(diào)換品種批量限量 ???? cmkgcmug限量 2計(jì)算公式 限量 2：殘留于調(diào)換品種中的前品種 的濃度應(yīng)不超過(guò) 10ppm。 82 結(jié)束語(yǔ) ? 先從一 ,二個(gè)品種 (重要的 ,必要的 )入手 . ? 先從簡(jiǎn)單方法 (現(xiàn)有檢測(cè)方法 )入手 . ? 先由定性改進(jìn)為定量 (確定殘余物限度 ). 83 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。 ? 制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的品種、劑型及設(shè)備情況制訂清潔程序及驗(yàn)證方案，開(kāi)展清潔驗(yàn)證。通過(guò)計(jì)算，以四個(gè)限量中的最低值作為殘 余物限量。這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。這種限量確定方法在很大程序上依賴(lài)于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 有機(jī)溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物。 ①如果殘余物不溶于沖洗液，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論； ② 沖洗液對(duì)殘余物的稀釋可能使殘余物難以檢測(cè)?？稍谧罱K沖洗后進(jìn)行。 ? FDA對(duì)這種做法不予認(rèn)可。 ? 另外，這種取樣法需要耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力。 ? 這種取樣法的另一個(gè)缺點(diǎn)是大量沖洗液對(duì)殘余物的稀釋?zhuān)赡軙?huì)使殘余物難以檢測(cè)。 66 取樣方法的選擇 ? 對(duì)最終沖洗液取樣： ? 這也是一種常用的取樣方法。 ? 擦拭材料可以是天然棉或合成棉或布，可以做成棉球，也可以做成一定面積的布?jí)K（定量取樣用）。 63 取樣方法的選擇 ? 取樣點(diǎn)的選擇： ? 選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。對(duì)于無(wú)毒、無(wú)活性的化合物的殘余物，肉眼檢測(cè)可以作為一種檢測(cè)手段。目前除用于活性藥物殘余物的測(cè)定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測(cè)定，可與聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法（ ELLSA）互補(bǔ)。 57 分析方法的選擇 ? 用于清潔驗(yàn)證的分析方法有定性與定量、專(zhuān)屬性與非專(zhuān)屬性，操作簡(jiǎn)便與復(fù)雜、手工分析與自動(dòng)分析之分。 55 殘余物限度的確定 ? 以“肉眼不可見(jiàn)”作為殘余物限量 : ? 肉眼檢測(cè)的“檢出限”為 ～ 。 最小 最小批量 取樣面積 取樣回收率最大日服用劑量 設(shè)備內(nèi)表面積NOE L ? ? ??54 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量： ? 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測(cè)，以此時(shí)殘余物的量作為殘余物限量。 ? 這種限量確定方法在很大程序上依賴(lài)于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測(cè)出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。 49 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 計(jì)算公式： ? 最小 NOEL:無(wú)顯著性影響水平值 ? 共用設(shè)備表面積 設(shè)備內(nèi) 表面 積最大日服用 劑 大取 樣樣 回收取 樣樣 面最小批量NOEL最小????50 殘余物限度的確定 ? 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： ? 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過(guò)其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 47 殘余物限
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