【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 對(duì)照組），則三分之二的受試者將接受陽(yáng)性藥物的治療，三分之一的受試者將接受安慰劑的治療。因?yàn)榇蟛糠质茉囌吒敢饨邮荜?yáng)性藥物的治療，這種對(duì)照方案在臨床研究中被更為經(jīng)常的采用。 歷史對(duì)照 必要的情況下，臨床試驗(yàn)中也會(huì)用到歷史對(duì)照。歷史對(duì)照有兩種類(lèi)型，一種是采用從同一批受試者所采集的數(shù)據(jù)（ 不治療、相同的治療或者不同的治療）作為對(duì)照，這種類(lèi)型有時(shí)在交叉研究設(shè)計(jì)中采用，我們將在后面的章節(jié)討論。 另一種歷史對(duì)照類(lèi)型是將來(lái)自不同患者的數(shù)據(jù)作為對(duì)照（不治療，同樣的治療或者另一種治療），對(duì)于某些無(wú)其它可用治療方法的癌癥，這種對(duì)照類(lèi)型的試驗(yàn)被經(jīng)常采用。此對(duì)照類(lèi)型的研究，其試驗(yàn)結(jié)果將和相似癌癥病人的未經(jīng)治療的普通人群的緩解率和死亡率進(jìn)行比較。例如，若一種特殊癌癥在特定的一段時(shí)間的不治療人群死亡率為 35％，如果試驗(yàn)中同類(lèi)癌癥在相同時(shí)段的經(jīng)治療受試者死亡率為 25％，這就可能說(shuō)明試驗(yàn)藥物具有顯著性作用。 CRA 工作手冊(cè) 偏倚最小 化 依據(jù) Webster 字典上的解釋?zhuān)惺侵敢环N在抽樣過(guò)程或者檢驗(yàn)過(guò)程中，由于選擇傾向性或者對(duì)某種結(jié)局或應(yīng)答的鼓勵(lì)而引入的系統(tǒng)誤差。在臨床試驗(yàn)中，這樣的系統(tǒng)誤差將會(huì)破壞數(shù)據(jù)的真實(shí)性，從而導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。 在臨床試驗(yàn)中，任何能夠?qū)υ囼?yàn)施加影響的人員，包括申辦者、研究者、監(jiān)查員以及受試者，都有可能給試驗(yàn)帶來(lái)某種偏倚。研究者可能會(huì)基于自己的判斷，根據(jù)受試者對(duì)不同治療的可能反應(yīng)來(lái)決定將其分配到哪一個(gè)分組，從而為研究結(jié)果帶來(lái)偏倚。研究者或者研究輔助人員在評(píng)估受試者對(duì)治療的反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，也可能會(huì)受到其本身對(duì)研究藥物療效認(rèn) 識(shí)的影響，給研究帶來(lái)某種程度的偏倚。而在通常情況下，我們是否存在針對(duì)處理結(jié)果的特定期望，往往也難以通過(guò)經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷。 臨床試驗(yàn)中減少偏倚的兩個(gè)最主要途徑即為盲法和隨即化的方法。 盲法： 盲法是指不知道臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者采用哪一種處理方法。試驗(yàn)中被盲的人員包括受試者、研究者 (包括其助手 )、監(jiān)查員、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等。設(shè)盲的操作是使每個(gè)處理組在形式上保持完全的一致。如果不能使處理組形式保持完全一致，可選擇某個(gè)與研究本身無(wú)關(guān)的人員負(fù)責(zé)試驗(yàn)的實(shí)施，而研究者仍能保持盲態(tài)，從而不對(duì)受試者的評(píng)估產(chǎn)生影響。 臨床試驗(yàn)中最為常用的設(shè)盲 方案包括： 三盲，受試者、研究者、申辦方的監(jiān)查員以及統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家都不知道受試者接受哪一組治療。 雙盲，受試者及研究者不知道受試者接受哪一組的治療 單盲，受試者不知道自己接受哪一組的治療，但是研究者知道。 開(kāi)放，不設(shè)盲，受試者和研究者都知道所接受的是哪一組治療。 隨機(jī)化 隨機(jī)化是指將受試者隨機(jī)分配到各個(gè)處理組中的過(guò)程。隨即化操作通常借助于電腦程序產(chǎn)生的隨機(jī)編碼表來(lái)實(shí)現(xiàn)，隨機(jī)化分組可以保證受試者以無(wú)規(guī)律（隨機(jī)）的方式分配到處理組，從而減少臨床試驗(yàn)中的偏倚。在其他受試者保持盲態(tài)的同時(shí)，某一受試者在必要時(shí)允許被破盲。 當(dāng)受試者入組時(shí)，如果按先后順序依次被分配到處理組 A與 B，此時(shí)研究者將無(wú)法保持盲態(tài)，由于他 /她知道下一個(gè)受試者將被納入哪一組，即使在研究藥物的編號(hào)處于盲態(tài)。見(jiàn)表 1。 分配表 1： CRA 工作手冊(cè) Subject 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Drug A B A B A B A B A B A B 通過(guò)隨機(jī)分配，研究者將無(wú)法獲知處理組的分配方式。當(dāng)經(jīng)過(guò)設(shè)盲的研究藥物被送往研究點(diǎn)時(shí)，研究者只能通過(guò)受試者的隨機(jī)號(hào)來(lái)識(shí)別他們。如受試者 101＃，受試者 102＃?等。研究者及研究點(diǎn)的工作人員僅僅知道受試者隨機(jī) 號(hào)，并不知道后續(xù)的具體處理方式，相應(yīng)的隨機(jī)分配表的內(nèi)容更是處于封閉的狀態(tài)。 A、 B 兩個(gè)處理組在經(jīng)隨即化分組處理后，形如表 2所示。 表 2：隨機(jī)處理方式 受試者 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 藥物 B B A A A B B B A B A A 需要特別注意的是，在每一個(gè)隨機(jī)分配表中均有 12 個(gè)受試者，且每 6 個(gè)受試者接受同一種處理。而這樣的分配方式并無(wú)特定順序可循，因此預(yù)測(cè)隨機(jī)表中下一個(gè)患者的處理組別將很困難。隨機(jī)化分組有時(shí)以區(qū)組為單位，每個(gè)區(qū)組中每一處理組都含有相同的受試者人數(shù)。注意一 下上面的隨機(jī)表，我們將會(huì)發(fā)現(xiàn)區(qū)組長(zhǎng)度為 6，其中每個(gè)處理組都含有 3 個(gè)受試者。這樣的隨機(jī)化分組方法稱(chēng)為區(qū)組隨機(jī)化。此處需要注意的是，以上的隨機(jī)化分組方案對(duì)于受試者、研究者、 CRA 來(lái)講均是未知的。而如果他們獲知這些信息，則對(duì)于處理分組的盲態(tài)將遭到破壞，從而給研究結(jié)果帶來(lái)偏倚，這也就大大削弱了隨機(jī)化以及盲法給臨床試驗(yàn)所帶來(lái)的益處。臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)化及盲法往往同時(shí)被采用，兩者共同形成了避免偏倚產(chǎn)生的最佳屏障。 常用的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型 臨床研究中可采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)類(lèi)型包括多種，而多數(shù)情況下 CRA 工作中所涉及的設(shè)計(jì)僅包括兩種 類(lèi)型以及它們的改良形式。下面我們將作簡(jiǎn)要的討論。如果對(duì)研究設(shè)計(jì)方面有進(jìn)一步了解的興趣，可參閱 Bert Spilker 編寫(xiě)的《 the Guide to Clinical Trials》一書(shū)。 平行設(shè)計(jì) 此設(shè)計(jì)類(lèi)型是臨床試驗(yàn)中最普遍、最簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)類(lèi)型。在此類(lèi)設(shè)計(jì)中，所有的受試者都依照同一個(gè)隨機(jī)分配表進(jìn)行同樣的操作，每一個(gè)受試者只被分配到其中的一個(gè)處理組，各組受試者均接受平行的觀察。此處的處理組可以包含兩個(gè)或兩個(gè)以上。（見(jiàn)表 3） 表 3 ：平行設(shè)計(jì)類(lèi)型的研究 CRA 工作手冊(cè) Group 1 Drug A Group 2 Drug B Start Finish 此種類(lèi)型的研究在數(shù)據(jù)處理時(shí)，各個(gè)處理組間將進(jìn)行相互間的兩兩比較。 交叉設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)稍顯復(fù)雜，其中的每一組受試者都要接受全部?jī)煞N處理。試驗(yàn)開(kāi) 始時(shí)，其操作類(lèi)似平行設(shè)計(jì)，但在研究的中間試驗(yàn)進(jìn)行一半之后，各組受試者轉(zhuǎn)而接受另一組的處理?；谝陨系牟僮鞣绞?，交叉設(shè)計(jì)的兩階段處理間需要一個(gè)清洗期。一個(gè)交叉設(shè)計(jì)的最簡(jiǎn)單形式見(jiàn)表 4。 表 4 : 交叉設(shè)計(jì) Group 1 Drug A Drug A Group 2 Drug B Drug B 開(kāi)始 清洗 完成 對(duì)于這種設(shè)計(jì)類(lèi)型，每一組受試者既要與其它組相比較，還要與自身進(jìn)行對(duì)比。與平行設(shè)計(jì)相比，交叉設(shè)計(jì)所得的數(shù)據(jù)變異度更小。然而，很多藥物在停藥后存在延遲效應(yīng)或殘留效應(yīng)，而此類(lèi)效應(yīng)難以測(cè)量。這種設(shè)計(jì)類(lèi)型常用于有關(guān)生物利用度的臨床試驗(yàn)中，其中可在兩階段的處理間設(shè)置十倍或者以上藥物半衰期的洗脫期，對(duì)這種殘留效應(yīng)進(jìn)行消除。交叉設(shè)計(jì)類(lèi)型存在很多的改良型式，但其通用前提條件均保持一致。 概述 臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，具有其特定的操作規(guī)則和專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)。 CRA 們至少應(yīng)該熟悉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)理論知識(shí)和常用的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)。當(dāng)設(shè)計(jì)的基本要素得以確定之后，就可開(kāi)始方案的撰寫(xiě)。下面我們將對(duì)方案設(shè)計(jì)的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行探討。 方案設(shè)計(jì) 在此部分，我們將探討方案的設(shè)計(jì)方法，以及方案中應(yīng)包括的內(nèi)容。研究方案是整個(gè)研究的藍(lán)圖，其中描述了研究的具體實(shí)施方法。如果研究方案撰寫(xiě)認(rèn)真，且設(shè)計(jì)合理，則研究中收集到的數(shù)據(jù)將更為合法和有效，更容易被包括 FDA 在內(nèi)的科學(xué)團(tuán)體所接受。 CRA 們幾乎無(wú)法獨(dú)立撰寫(xiě)完整的方案，但是內(nèi)部的 CRA 們可能會(huì)被要求撰寫(xiě)方案的一部分，或者負(fù)責(zé)起草方案。方案的其它部分 將由項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)中的其它人員負(fù)責(zé)完成，如醫(yī)學(xué)總監(jiān)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。即使 CRA 們不用負(fù)責(zé)方案撰寫(xiě)，理解方案中的基本要素也非常重要。研究CRA 工作手冊(cè) 方案是臨床試驗(yàn)中最為基本的工具，在每一次的監(jiān)查工作中都會(huì)用到。熟知方案可以使 CRA的工作更高效，更簡(jiǎn)單。 CRA 需要閱讀研究方案，判斷方案中是否已經(jīng)包含了全部重要的試驗(yàn)要素，以及有關(guān)的重要臨床醫(yī)學(xué)信息。 CRA 應(yīng)能至少?gòu)倪壿嬌吓袛喾桨甘欠駥?shí)際可行。對(duì)一個(gè) CRA 來(lái)說(shuō)，沒(méi)有其它文件比方案顯得更為重要，更需要充分理解。（如果 CRA 不能完整的理解研究方案，將是研究人員最為惱火的事情。） 臨床試 驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及研究方案的撰寫(xiě)要以科學(xué)方法、行業(yè)規(guī)范、待解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題為基礎(chǔ)來(lái)進(jìn)行。如需更加深入了解方案撰寫(xiě)的方面的有關(guān)內(nèi)容， Bert Spilker 編著的關(guān)于該方面的專(zhuān)著可供參考。 方案內(nèi)容： 每份方案都有自己獨(dú)特之處，各公司的版本都不盡相同，甚至同一公司不同的作者設(shè)計(jì)的也不盡相同。方案內(nèi)容依據(jù)臨床試驗(yàn)所涉及的臨床治療領(lǐng)域而不同。很多申辦者都有一個(gè)依據(jù)自己的 SOP 所制定的版本。 方案內(nèi)容還因?yàn)樗幬锊煌芯糠制诙煌? I 期臨床試驗(yàn)的方案通常比 II 期和 III 期臨床試驗(yàn)形式更靈活，但卻不如 II 期和 III 期詳 細(xì)。因?yàn)?I 期臨床試驗(yàn)是臨床研究的早期，關(guān)于藥物作用于人體的機(jī)理還不是很明確。一個(gè) I 期臨床試驗(yàn)的方案主要是一個(gè)臨床研究的概要。它將主要包括以下內(nèi)容： 受試者數(shù)量 安全性排除標(biāo)準(zhǔn) 給藥計(jì)劃，包括療程，給藥劑量，以及決定劑量的計(jì)算方法 詳細(xì)描述安全程序，例如生命征象，實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)等 II 期臨床和 III 期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該詳細(xì)描述試驗(yàn)的各個(gè)方面。 FDA 為臨床試驗(yàn)方案制定了一個(gè)基本要求，規(guī)定方案至少要包括一下內(nèi)容： 試驗(yàn)?zāi)康? 每個(gè)研究者的姓名、地址及資格培訓(xùn)狀況等 在研究者指導(dǎo)下工作的輔助人員姓名 CRA 工作手冊(cè) 進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所 倫理委員會(huì)的名稱(chēng)及聯(lián)系方式 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需要的病例數(shù) 研究的設(shè)計(jì)類(lèi)型，如果使用對(duì)照組，應(yīng)包括對(duì)照組的類(lèi)型） 減少試驗(yàn)偏綺的方法（通常是隨機(jī)和盲法） 計(jì)算用藥劑量的方法，最大劑量和給藥周期 1 已有的觀察及測(cè)量方法的描述 1 觀察臨床試驗(yàn)用藥品的作用和降低對(duì)受試者風(fēng)險(xiǎn)的方法（實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)，操作程序等） 這些是 FDA 對(duì)臨床試驗(yàn)方案的最低要求，幾乎所有的方案都包括另外的內(nèi)容。一個(gè)完整的方案通常包括以下內(nèi)容，依據(jù)出現(xiàn)順序排列； 標(biāo)題 方案概述 摘要（可選） 目錄 導(dǎo)言 試驗(yàn)?zāi)康? 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)和盲法 受試者選擇 受試者入組 1 知情同意 1 篩選程序 1 受試者剔除 1 受試者治療 1 合并用藥 1 臨床研究的觀察 1 不良事件 CRA 工作手冊(cè) 1 數(shù)據(jù)記錄 1 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 2 受益和風(fēng)險(xiǎn) 2 參考文獻(xiàn) 2 附錄 CRA 工作手冊(cè) 下面把一個(gè)典型方案的每一項(xiàng)內(nèi)容做簡(jiǎn)要描述 方案的基本內(nèi)容： ? 標(biāo)題頁(yè) 所有方案都有一個(gè)標(biāo)題頁(yè)，標(biāo)題的基本信息包括： 標(biāo)題：方案的題目應(yīng)該明確，應(yīng)能夠與相似的臨床試驗(yàn)相區(qū)別，標(biāo)題應(yīng)該簡(jiǎn)潔明了，應(yīng)明確藥物、疾病、設(shè)計(jì)、以及研究分期。 例如：以安慰劑做對(duì)照評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品治療焦慮紊亂綜合癥的固定劑量、平行對(duì)照、隨機(jī)雙盲、多中 心的 III 期臨床試驗(yàn) 方案編號(hào)：編號(hào)應(yīng)該是唯一的。依據(jù)編號(hào)能確定此臨床試驗(yàn)方案。大部分申辦者都有自己的獨(dú)特的程序來(lái)確定此編號(hào)，依據(jù)編號(hào)同時(shí)能確定方案和此臨床試驗(yàn)。 例如： 12AB345/0021， 12AB345 代表藥品， 0021 代表方案 IND 編號(hào)：藥品的 IND 編號(hào)，代表臨床試驗(yàn)是在 IND 指導(dǎo)下進(jìn)行的。（ IND即新藥上市申請(qǐng)批件的過(guò)程） 日期：所有臨床試驗(yàn)方案都要標(biāo)明制訂日期以作為其標(biāo)識(shí)的一個(gè)組成部分。另外由此也比較容易辨別不同版本的方案。 申辦方監(jiān)查員：應(yīng)該有監(jiān)查員的姓名和聯(lián)系方式 主要研究者：臨床試驗(yàn)主要研究者的姓名和聯(lián)系方式 有些方案包括統(tǒng)計(jì)學(xué)家，臨床研究助理，研究者、協(xié)調(diào)者、實(shí)驗(yàn)室人員。但這些均為可選的內(nèi)容。 ? 方案概述：方案概述應(yīng)對(duì)臨床研究有一個(gè)總的看法， CRA 在選擇潛在的研究 者時(shí)（當(dāng)方案尚未完成時(shí)）可以此方案概述為參考。方案概述有足夠的信息提供給潛在研究者，以決定他們是否有興趣，有能力參加此項(xiàng)研究。概述通常有 1 到2 頁(yè)，包括： 方案標(biāo)題，重復(fù)上面所提到的標(biāo)題。 研究目的：陳述此項(xiàng)研究的主要目的。 例如：主要目的是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品在短期治療（ 12 周）焦慮紊亂綜合癥療效優(yōu)于 安慰劑，次要目的是獲得短期用藥（