【導(dǎo)讀】當(dāng)實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)，受試者的安全是首要的。受試者的兩個(gè)主要安全措施是。審查的主要目的是確保對(duì)受。國(guó)，所有在人身上進(jìn)行的研究都必須獲得IRB批準(zhǔn)。在美國(guó)以外的國(guó)家中獨(dú)立倫理委員會(huì)是與的IRB類。IEC是一個(gè)獨(dú)立團(tuán)體，通過審查、審批試驗(yàn)方案和知情同意書并提。供贊成意見，來(lái)確保對(duì)受試者權(quán)利、安全和健康的保護(hù)。力；尤其對(duì)于提交給FDA進(jìn)行注冊(cè)用途時(shí)，二者具有相同的作用。）與IRB的配合、并請(qǐng)求IRB的批準(zhǔn)是臨床研究者的職責(zé)，而不是申辦研究。用于非住院病人的多中心研究。使受試者承擔(dān)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。IRB必須判斷預(yù)期受試者的收益和研究中獲得的知識(shí)是否足以抵消風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行這項(xiàng)評(píng)估時(shí)，IRB需要考慮將要進(jìn)行的研究的特點(diǎn)和目的。根據(jù)法規(guī)，知情同意書必須設(shè)計(jì)成可供受試者簽。FDA和IRB均認(rèn)為研究者給受試者付費(fèi)或進(jìn)行廣告都是知情同意的一部分，IRB的決定既要參考研究受試者可能收到的金。額大小，又要考慮試驗(yàn)的具體情況。性，但在另一情況下卻是可以接受的。

　　

【正文】 病例報(bào)告。監(jiān)察員在監(jiān)察過程中處于非常有利的地位來(lái)監(jiān)察 CRF 的質(zhì)量，因此他們應(yīng)當(dāng)將那些易于出錯(cuò)或相對(duì)不出錯(cuò)的表或表的某些部分記錄下來(lái)，這些信息可與參與設(shè)計(jì) CRF 的人員分享。 下面討論制作高質(zhì)量的病例報(bào)告表的一些注意事項(xiàng)。 CRF 的標(biāo)準(zhǔn)化 這項(xiàng)工作中每個(gè)人都很忙。合理利用時(shí)間的一個(gè)好方法是善于使用標(biāo)準(zhǔn)化方法。很多公司成功地用“模塊化”方法處理表格設(shè)計(jì)的問題。這種方法，既有標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)點(diǎn)，又能捕捉和利用組織的經(jīng)驗(yàn)。 模塊化過程很簡(jiǎn)單。有一些關(guān)于受試者的數(shù)據(jù)無(wú)論研究藥物 和疾病是什么通常都會(huì)收集，例如首頁(yè)信息，人口學(xué)資料，實(shí)驗(yàn)室檢查和體格檢查。還有一些其他操作如心電圖，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等的資料在不同疾病領(lǐng)域常規(guī)收集。在為某項(xiàng)研究CRA 工作手冊(cè) 制作了收集上述項(xiàng)目中某一項(xiàng)資料的文件則應(yīng)當(dāng)保存下來(lái)作為模板以備其他研究使用。 除了省時(shí)，為表格模塊列出目錄也簡(jiǎn)單明了。在規(guī)劃新的研究時(shí)，設(shè)計(jì) CRF的人也可對(duì)照目錄查看哪些模塊適合該研究。這不但節(jié)省了設(shè)計(jì)時(shí)間，而且還可為數(shù)據(jù)管理預(yù)定模塊，還節(jié)省了其他時(shí)間。 CRF 中使用的專業(yè)名詞 記住堅(jiān)持使用標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)名詞，這些名詞應(yīng)與醫(yī)生用的相似。在臨床上，其他行業(yè)用語(yǔ)他 們一般都不理解。 CRF 的媒介選擇 首先必須決定是用紙質(zhì)還是電子表格。如果使用電子表格，通常用電子數(shù)據(jù)搜集（ EDC）軟件來(lái)制作 CRF。使用 EDC 時(shí)，數(shù)據(jù)可以錄入到申辦者提供、置于研究機(jī)構(gòu)的手提電腦內(nèi)，也可以將數(shù)據(jù)填入電子表格內(nèi)、通過互聯(lián)網(wǎng)在申辦者和研究機(jī)構(gòu)間傳輸。一般情況下，很少需要或不需要 CRA 在電子 CRF 的設(shè)計(jì)或介面上作輸入。 正如我們這本書所寫的，大部分的臨床試驗(yàn)仍然采用紙質(zhì) CRF。在美國(guó)百分之八十八的資料收集仍然是在紙質(zhì)表格上進(jìn)行的 9。針對(duì)紙質(zhì)表格所討論的許多概念和原則也適用于電子表格。這點(diǎn)很重要， 因?yàn)樵谖磥?lái)的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)會(huì)有越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)對(duì)大部分的臨床試驗(yàn)使用網(wǎng)上系統(tǒng)、作病例報(bào)告表的采集和收集 決定需要收集的數(shù)據(jù) 有一件首先要做的事情就是決定病歷報(bào)告表中應(yīng)收集哪些資料、如何編號(hào)，包括可接受的范圍和例外。完成這點(diǎn)的最好辦法就是通篇閱讀試驗(yàn)方案、列出所有需要的數(shù)據(jù)、記住表格必須收集這些數(shù)據(jù)、這些數(shù)據(jù)還應(yīng)該便于進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治?。確定這點(diǎn)后，就可開始表格的設(shè)計(jì)步驟。例如：在一份病例報(bào)告表中，如果在不同地方要求填寫同樣的數(shù)據(jù)，就不是一個(gè)好的設(shè)計(jì)，因?yàn)檫@樣一來(lái)，數(shù)據(jù)就有可能不一致。有個(gè)例子就是有些病例報(bào)告表會(huì) 要求同時(shí)填寫出生日期和年齡，但進(jìn)行推算的時(shí)候，二者常常是不相符的；因此最好還是只問其中一個(gè)問題。 決定 CRF 的版面 如果有了模塊目錄，下一步就是決定哪些模塊適合本研究。如果沒有模塊目錄、或者模CRA 工作手冊(cè) 塊沒有包含全部所需內(nèi)容，那么必須列出收集其他資料所需的項(xiàng)目?jī)?nèi)容。在做版面設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮一些內(nèi)容： 頁(yè)眉和頁(yè)腳內(nèi)容 在所有表格上均應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)的頁(yè)眉內(nèi)容。申辦者名稱或代號(hào)、醫(yī)學(xué)監(jiān)查員、試驗(yàn)方案編號(hào)、頁(yè)面名稱和填寫受試者識(shí)別資料的空格均應(yīng)在所有表格上預(yù)先印好。所有表格的頁(yè)腳都應(yīng)注明“保密”。每張表格都應(yīng)有地方簽名和簽署日期 ，通常是在頁(yè)面底部頁(yè)腳內(nèi)。 每頁(yè)的項(xiàng)目數(shù)量 為降低成本，可能會(huì)在每頁(yè)上放入盡可能多的項(xiàng)目?jī)?nèi)容。但是，這種做法通常會(huì)是“撿了芝麻、丟了西瓜”，因?yàn)樘芗瘯?huì)增加出錯(cuò)的機(jī)會(huì)。對(duì)于每頁(yè)應(yīng)包含多少內(nèi)容，無(wú)法量化，需要個(gè)人判斷。 最好的辦法是先設(shè)計(jì)一下一頁(yè)最適合包括多少內(nèi)容、數(shù)一數(shù)項(xiàng)目數(shù)量，然后每頁(yè)都保持在這個(gè)數(shù)量的 10%以內(nèi)。 字體大小 使用容易閱讀的字體和大小。 空間關(guān)系 在同一頁(yè)上的各個(gè)項(xiàng)目、特別是選擇項(xiàng)目、應(yīng)盡可能排成直線。成直線排列，可便于輸入數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)遺漏。 項(xiàng)目?jī)?nèi)容在頁(yè)面上的布局 以前在設(shè)計(jì)表格時(shí) 幾乎從不考慮應(yīng)在頁(yè)面哪些位置放置哪一些特定項(xiàng)目。有一次，在我們所完成的編寫項(xiàng)目中，我們特別觀察了數(shù)據(jù)收集差錯(cuò)率、以及哪些因數(shù)導(dǎo)致出錯(cuò)。我們發(fā)現(xiàn) CRF 中大部分的錯(cuò)誤都出現(xiàn)在表格下三分之一的項(xiàng)目中。從那以后，我們一直都將主要終點(diǎn)和其他關(guān)鍵數(shù)據(jù)都放在表格的上三分之一。雖然不能確定為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但可推測(cè)這是由于填寫表格時(shí)眼疲勞造成的。 另一個(gè)需要考慮是使用邏輯布局來(lái)排列表格上項(xiàng)目。應(yīng)該以符合醫(yī)療操作的方式來(lái)組織表格上的材料，將在臨床實(shí)際工作中，通常一起進(jìn)行或相繼進(jìn)行的操作項(xiàng)目組合在一起。例如：假設(shè)該頁(yè)是收集 體格檢查和生命體征結(jié)果的，那么收集眼部檢查結(jié)果的模塊就不放應(yīng)在該頁(yè)中間。 敘述項(xiàng)目 應(yīng)盡可能使用數(shù)字或選擇項(xiàng)目來(lái)收集資料。有需要時(shí)可以包含一個(gè)“其他”選項(xiàng)，因?yàn)榭赡苡欣狻? 在病例報(bào)告表上填寫注解是一個(gè)比較麻煩的問題，因?yàn)樽⒔怆y以計(jì)算機(jī)化和進(jìn)行分析。病例報(bào)告表上的每一項(xiàng)資料都必須編碼、便于計(jì)算機(jī)錄入和分析，如CRA 工作手冊(cè) 果結(jié)果是注解，那么就需要翻譯轉(zhuǎn)化成編碼。在翻譯過程中注解的真正意義常常都消失或曲解了。另一方面，又可能找不到比注解更好的辦法來(lái)記載所發(fā)生的情況。因此，病例報(bào)告表上還是應(yīng)該有注解的地方，但僅限于確有需要 和有價(jià)值時(shí)。 CRA 有責(zé)任向研究機(jī)構(gòu)工作人員解釋怎樣在病例報(bào)告表上使用注解。許多CRF 的設(shè)計(jì)者有意減少病例報(bào)告表上的白邊、意圖減少注解?？梢哉f這是一個(gè)較難處理的問題，但如果給與足夠的重視的話，還是能有效解決的。 底紋 對(duì)于底紋的使用價(jià)值，有許多不同意見。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在表格上加上底紋，比其他任何單一特性都能更有效降低差錯(cuò)率。如果在表格中除了需要填寫的地方外，都使用底紋，就可使得填寫項(xiàng)更加清楚、幾乎可以消除漏報(bào)錯(cuò)誤。 跨訪視表格 最難設(shè)計(jì)的表格就是那些收集跨訪視資料的表格，例如不良事件和合并用藥報(bào)告表， 針對(duì)這些情況設(shè)計(jì)表格時(shí)需要特別小心。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，大約 75%的錯(cuò)誤出現(xiàn)在約 15%的病例報(bào)告表中，其中包括不良事件和合并用藥的跨訪視表。 CRF 的裝訂 表格設(shè)計(jì)好后，還需作一個(gè)重要決定：怎樣“包裝”表格。首先須決定是否采用非碳復(fù)寫紙。如果使用，那么每頁(yè)最好是有三份：研究機(jī)構(gòu)一份、申辦者一個(gè)份，還有一份用作工作紙、用來(lái)改正。 另一個(gè)需要考慮的問題就是表格是否裝訂。可以選擇的裝訂方法有幾種：訂書釘、線裝膠粘、螺環(huán)裝訂、鐵絲裝訂或三環(huán)裝訂夾。各種方法都有優(yōu)缺點(diǎn)，每位受試者所需的頁(yè)數(shù)會(huì)限制某些裝訂的選擇，可選擇的主 要方式有： ■ 訂書釘裝訂 這種方法簡(jiǎn)單、價(jià)宜，但僅能用于每本冊(cè)子的表格數(shù)不多時(shí)?？梢栽诟鱾€(gè)地方裝訂。 ■ 線裝膠粘 這種方法需要特殊設(shè)備，每本表格的厚度不能超過 厘米。這種裝訂不便于使用，因?yàn)椴荒芷綌偞蜷_、裝訂也易裂開。 ■ 螺環(huán)裝訂 這種裝訂使用方便（各頁(yè)可攤平），但表格的厚度不應(yīng)超過 厘米，否則螺環(huán)也容易破裂。 ■ 鐵絲裝訂 除表格厚度可超過 厘米外，其余與螺環(huán)裝訂相同。這種方法比螺環(huán)裝訂貴。 ■ 三環(huán)夾裝訂 這種方法易用、厚度可達(dá) 厘米，但較大的裝訂較難攜帶和保管。各頁(yè)都容 易取出、便于填寫，但也容易遺失或放錯(cuò)。這種裝訂體積大、也較貴。如果使用夾子，那么封面可以配備口袋、存放源文件和便條，填完后再取出。三環(huán)夾是裝訂 CRF 最常用的方法。 一旦確定了裝訂方法，下一步就要考慮各頁(yè)的排列?？梢园丛L視、也可以按CRA 工作手冊(cè) 表格類型來(lái)安排各頁(yè)的排列，大部分研究機(jī)構(gòu)人員都喜歡按訪視來(lái)排列各頁(yè)。最好能對(duì)每次訪視加一頁(yè)附有標(biāo)簽的封面（用厚紙印制），然后再附上該次訪視的所有表格。這種方法的好處是不必參看試驗(yàn)方案、也不必在夾子中尋找所需表格，就能填寫一次訪視所需的所有資料。在夾子中提供一個(gè)墊板插頁(yè)也有好處，在非碳復(fù)寫紙上填寫資料時(shí)可用墊板來(lái)分隔不同頁(yè)，以免其他頁(yè)受影響。 還有二樣其他有用的東西可包括在病例報(bào)告表內(nèi)，就是試驗(yàn)方案中的行動(dòng)計(jì)劃表和日歷表，這樣接觸受試者的工作人員在安排受試者的下次方式時(shí)，可隨手取得行動(dòng)計(jì)劃表、也不必再尋找日歷表。上面提到的墊板插頁(yè)是印刷行動(dòng)計(jì)劃表和 /或日歷表的好地方。記?。菏官Y料記錄人的工作盡可能容易和方便，可以減少差錯(cuò)、減輕申辦者的工作量。 預(yù)定、保管和運(yùn)送 CRF 在決定需要預(yù)定多少本病例報(bào)告表時(shí)，記住扔掉多余的表格比研究途中再次補(bǔ)充預(yù)定表格費(fèi)用會(huì)低些。正因?yàn)槿绱?，許多公司預(yù)定表格 的數(shù)量會(huì)比計(jì)劃收錄的受試者人數(shù)多百分之二十至二十五。 如果需用表格來(lái)篩選受試者，那么預(yù)定表格的數(shù)量約為計(jì)劃收錄受試者人數(shù)的二倍會(huì)比較合適，因?yàn)樾枰溥x者。篩選表格最好放在另外的夾子中，這樣出現(xiàn)落選者時(shí)，也不會(huì)污損整份 CRF 表。 由于預(yù)先不知道各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的收錄速度、同時(shí)許多機(jī)構(gòu)也沒有過多的地方用于儲(chǔ)存，因此常常一次只是供給少量的 CRF 冊(cè)子。許多大一點(diǎn)的印刷廠能夠直接發(fā)運(yùn)給研究機(jī)構(gòu)，可以節(jié)省申辦者的時(shí)間和儲(chǔ)存空間。 CRA 需告知研究者和協(xié)調(diào)員怎樣以及何時(shí)預(yù)定補(bǔ)充表格，應(yīng)該記住處理預(yù)定和發(fā)運(yùn)需要一定時(shí)間。如 果在每本 CRF 的扉頁(yè)內(nèi)都有怎樣再次預(yù)定表格的資料、供機(jī)構(gòu)人員參考，也許會(huì)有幫助。 其余事項(xiàng) 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)制作是一項(xiàng)復(fù)雜而費(fèi)時(shí)的工作?；诠镜哪芰椭谱鞑±龍?bào)告表所需的專用設(shè)備，將這項(xiàng)工作承包給外面的供應(yīng)商常常會(huì)更具成本效益。然而，如果你是在一間小公司或者需要自己設(shè)計(jì)表格，可選用一些常用的軟件包可用于表格設(shè)計(jì)： PageMaker、 Delrina Form Flow、 Interleaf、 Frame Maker和 Claris Draw 許多年前有個(gè)課程叫做“對(duì)加速運(yùn)作的管理”，有位導(dǎo)師講的一些東西非常適合 于病例報(bào)告表設(shè)計(jì)。當(dāng)時(shí)我們正在談?wù)撛鯓硬拍茱@著改善運(yùn)作和 /或提高生產(chǎn)力（“靈丹妙藥 (silver bullet)”）。他告訴我們不要那樣去思考，因?yàn)殪`丹妙藥是很罕有的，反而，通常是持續(xù)不斷的小改進(jìn)才能成就大的改善。因此，作為 CRA，CRA 工作手冊(cè) 在你監(jiān)查你的研究時(shí)，注意常出現(xiàn)哪種錯(cuò)誤以及在哪里出現(xiàn)。思考在設(shè)計(jì)表格時(shí)怎樣才能有助于防止錯(cuò)誤發(fā)生。做好記錄。協(xié)助公司發(fā)揚(yáng)好的設(shè)計(jì)風(fēng)格、摒棄不良設(shè)計(jì)理念。這些就是引發(fā)持續(xù)改進(jìn)的小措施。 總結(jié) 確定研究設(shè)計(jì)參數(shù)、寫出好的試驗(yàn)方案、編寫合適的病例報(bào)告表是研究準(zhǔn)備的核心所在。 做好這些 工作有助于確保試驗(yàn)的成功。由于 CRA 在他們監(jiān)查的每一個(gè)研究機(jī)構(gòu)內(nèi)都要涉及這些內(nèi)容，他們應(yīng)該對(duì)涉及的問題和方法有良好的理解。 本章要點(diǎn) 1． 研究設(shè)計(jì) ? 確定研究的樣本大小，應(yīng)根據(jù)預(yù)期效果大小、 變異性 和效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。 ? 安慰劑反應(yīng)和安慰劑效果都會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生影響，在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)必須考慮。 ? 在臨床試驗(yàn)中經(jīng)常采用安慰劑對(duì)照和有效品對(duì)照。歷史對(duì)照也有采用，但采用機(jī)會(huì)要少得多。 ? 減少臨床試驗(yàn)中的偏差有二個(gè)主要方法：隨機(jī)和設(shè)盲。 ? 在設(shè)盲試驗(yàn)中，很重要一點(diǎn)就是受試者和研究者（通常也包括 CRA）都不知各個(gè)受試者是接受什 么治療的。 ? 臨床試驗(yàn)中最常采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)是平行分組設(shè)計(jì)。交叉設(shè)計(jì)也會(huì)采用，特別是在生物利用度試驗(yàn)中。 ? CRA 應(yīng)該熟悉臨床試驗(yàn)中的常用設(shè)計(jì)和專業(yè)名詞、以及采用各種不同方法的原因。 CRA 工作手冊(cè) 2． 試驗(yàn)方案 ? 試驗(yàn)方案是研究的大綱，正確和順利地完成本研究所需的所有資料均包含在內(nèi)。 ? CRA 必須對(duì)所他們監(jiān)查的每項(xiàng)研究的試驗(yàn)方案都有充分的了解。 ? 試驗(yàn)方案的編寫通常需要一組人的合作，包括醫(yī)學(xué)監(jiān)查員、統(tǒng)計(jì)員和其他人員。 ? 一期研究的試驗(yàn)方案相對(duì)比較靈活，而二期和三期研究的方案則比較固定和詳細(xì)。 ? 有些資料是法定必須包括在試驗(yàn)方案中 的。 3． 病例報(bào)告表 CRF ? 病例報(bào)告表對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量有很大影響。 ? 盡可能將各模塊標(biāo)準(zhǔn)化、并采用標(biāo)準(zhǔn)化模塊。 ? 采用底紋、對(duì)齊和限制每頁(yè)的項(xiàng)目數(shù)能有效減少差錯(cuò)。 ? 記住對(duì)你的 CRF 來(lái)說研究機(jī)構(gòu)是顧客，為機(jī)構(gòu)著想進(jìn)行設(shè)計(jì)，以符合醫(yī)學(xué)和臨床的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)。 ? 扔掉多余的表格比再次預(yù)定表格常會(huì)更省錢，預(yù)定數(shù)量最好比你計(jì)劃收錄受試者人數(shù)多百分之二十至二十五。 ? 注意各種好的和壞的設(shè)計(jì)特點(diǎn)，不斷改進(jìn)你的表格。 ? 清晰告知研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該怎樣補(bǔ)充預(yù)定 CRF。 CRA 工作手冊(cè) 參考資料 1. Benson, H., amp。 Epstein, . (1975) The placebo effect. Journal of American Medical Association, 232, 12251227. 2. Lasagna, L., Mosteller, F., von Felsinger, ., amp。 Beecher, . (1954). 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