【正文】 無(wú)相關(guān)臨床精神神經(jīng)癥狀。 研究目的：陳述此項(xiàng)研究的主要目的。方案概述有足夠的信息提供給潛在研究者，以決定他們是否有興趣，有能力參加此項(xiàng)研究。但這些均為可選的內(nèi)容。另外由此也比較容易辨別不同版本的方案。 例如： 12AB345/0021， 12AB345 代表藥品， 0021 代表方案 IND 編號(hào)：藥品的 IND 編號(hào)，代表臨床試驗(yàn)是在 IND 指導(dǎo)下進(jìn)行的。依據(jù)編號(hào)能確定此臨床試驗(yàn)方案。一個(gè)完整的方案通常包括以下內(nèi)容，依據(jù)出現(xiàn)順序排列； 標(biāo)題 方案概述 摘要（可選） 目錄 導(dǎo)言 試驗(yàn)?zāi)康? 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)和盲法 受試者選擇 受試者入組 1 知情同意 1 篩選程序 1 受試者剔除 1 受試者治療 1 合并用藥 1 臨床研究的觀察 1 不良事件 CRA 工作手冊(cè) 1 數(shù)據(jù)記錄 1 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 2 受益和風(fēng)險(xiǎn) 2 參考文獻(xiàn) 2 附錄 CRA 工作手冊(cè) 下面把一個(gè)典型方案的每一項(xiàng)內(nèi)容做簡(jiǎn)要描述 方案的基本內(nèi)容： ? 標(biāo)題頁(yè) 所有方案都有一個(gè)標(biāo)題頁(yè)，標(biāo)題的基本信息包括： 標(biāo)題：方案的題目應(yīng)該明確，應(yīng)能夠與相似的臨床試驗(yàn)相區(qū)別，標(biāo)題應(yīng)該簡(jiǎn)潔明了，應(yīng)明確藥物、疾病、設(shè)計(jì)、以及研究分期。它將主要包括以下內(nèi)容： 受試者數(shù)量 安全性排除標(biāo)準(zhǔn) 給藥計(jì)劃，包括療程，給藥劑量，以及決定劑量的計(jì)算方法 詳細(xì)描述安全程序，例如生命征象，實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)等 II 期臨床和 III 期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該詳細(xì)描述試驗(yàn)的各個(gè)方面。因?yàn)?I 期臨床試驗(yàn)是臨床研究的早期，關(guān)于藥物作用于人體的機(jī)理還不是很明確。 方案內(nèi)容還因?yàn)樗幬锊煌芯糠制诙煌?。方案?nèi)容依據(jù)臨床試驗(yàn)所涉及的臨床治療領(lǐng)域而不同。如需更加深入了解方案撰寫(xiě)的方面的有關(guān)內(nèi)容， Bert Spilker 編著的關(guān)于該方面的專著可供參考。（如果 CRA 不能完整的理解研究方案，將是研究人員最為惱火的事情。 CRA 應(yīng)能至少?gòu)倪壿嬌吓袛喾桨甘欠駥?shí)際可行。熟知方案可以使 CRA的工作更高效，更簡(jiǎn)單。即使 CRA 們不用負(fù)責(zé)方案撰寫(xiě)，理解方案中的基本要素也非常重要。 CRA 們幾乎無(wú)法獨(dú)立撰寫(xiě)完整的方案，但是內(nèi)部的 CRA 們可能會(huì)被要求撰寫(xiě)方案的一部分，或者負(fù)責(zé)起草方案。研究方案是整個(gè)研究的藍(lán)圖，其中描述了研究的具體實(shí)施方法。下面我們將對(duì)方案設(shè)計(jì)的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行探討。 CRA 們至少應(yīng)該熟悉臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)理論知識(shí)和常用的專業(yè)術(shù)語(yǔ)。交叉設(shè)計(jì)類型存在很多的改良型式，但其通用前提條件均保持一致。然而，很多藥物在停藥后存在延遲效應(yīng)或殘留效應(yīng)，而此類效應(yīng)難以測(cè)量。 表 4 : 交叉設(shè)計(jì) Group 1 Drug A Drug A Group 2 Drug B Drug B 開(kāi)始 清洗 完成 對(duì)于這種設(shè)計(jì)類型，每一組受試者既要與其它組相比較，還要與自身進(jìn)行對(duì)比?；谝陨系牟僮鞣绞剑徊嬖O(shè)計(jì)的兩階段處理間需要一個(gè)清洗期。 交叉設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)稍顯復(fù)雜，其中的每一組受試者都要接受全部?jī)煞N處理。此處的處理組可以包含兩個(gè)或兩個(gè)以上。 平行設(shè)計(jì) 此設(shè)計(jì)類型是臨床試驗(yàn)中最普遍、最簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)類型。下面我們將作簡(jiǎn)要的討論。臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)化及盲法往往同時(shí)被采用，兩者共同形成了避免偏倚產(chǎn)生的最佳屏障。此處需要注意的是，以上的隨機(jī)化分組方案對(duì)于受試者、研究者、 CRA 來(lái)講均是未知的。注意一 下上面的隨機(jī)表，我們將會(huì)發(fā)現(xiàn)區(qū)組長(zhǎng)度為 6，其中每個(gè)處理組都含有 3 個(gè)受試者。而這樣的分配方式并無(wú)特定順序可循，因此預(yù)測(cè)隨機(jī)表中下一個(gè)患者的處理組別將很困難。 A、 B 兩個(gè)處理組在經(jīng)隨即化分組處理后，形如表 2所示。如受試者 101＃，受試者 102＃?等。 分配表 1： CRA 工作手冊(cè) Subject 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Drug A B A B A B A B A B A B 通過(guò)隨機(jī)分配，研究者將無(wú)法獲知處理組的分配方式。 當(dāng)受試者入組時(shí)，如果按先后順序依次被分配到處理組 A與 B，此時(shí)研究者將無(wú)法保持盲態(tài)，由于他 /她知道下一個(gè)受試者將被納入哪一組，即使在研究藥物的編號(hào)處于盲態(tài)。隨即化操作通常借助于電腦程序產(chǎn)生的隨機(jī)編碼表來(lái)實(shí)現(xiàn)，隨機(jī)化分組可以保證受試者以無(wú)規(guī)律（隨機(jī)）的方式分配到處理組，從而減少臨床試驗(yàn)中的偏倚。 開(kāi)放，不設(shè)盲，受試者和研究者都知道所接受的是哪一組治療。 臨床試驗(yàn)中最為常用的設(shè)盲 方案包括： 三盲，受試者、研究者、申辦方的監(jiān)查員以及統(tǒng)計(jì)專家都不知道受試者接受哪一組治療。設(shè)盲的操作是使每個(gè)處理組在形式上保持完全的一致。 盲法： 盲法是指不知道臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者采用哪一種處理方法。而在通常情況下，我們是否存在針對(duì)處理結(jié)果的特定期望，往往也難以通過(guò)經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷。研究者可能會(huì)基于自己的判斷，根據(jù)受試者對(duì)不同治療的可能反應(yīng)來(lái)決定將其分配到哪一個(gè)分組，從而為研究結(jié)果帶來(lái)偏倚。在臨床試驗(yàn)中，這樣的系統(tǒng)誤差將會(huì)破壞數(shù)據(jù)的真實(shí)性，從而導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。例如，若一種特殊癌癥在特定的一段時(shí)間的不治療人群死亡率為 35％，如果試驗(yàn)中同類癌癥在相同時(shí)段的經(jīng)治療受試者死亡率為 25％，這就可能說(shuō)明試驗(yàn)藥物具有顯著性作用。 另一種歷史對(duì)照類型是將來(lái)自不同患者的數(shù)據(jù)作為對(duì)照（不治療，同樣的治療或者另一種治療），對(duì)于某些無(wú)其它可用治療方法的癌癥，這種對(duì)照類型的試驗(yàn)被經(jīng)常采用。 歷史對(duì)照 必要的情況下，臨床試驗(yàn)中也會(huì)用到歷史對(duì)照。若全部受試者的三分之一隨機(jī)分配到每一個(gè)研究組（試驗(yàn)組、安慰劑、陽(yáng)性對(duì)照組），則三分之二的受試者將接受陽(yáng)性藥物的治療，三分之一的受試者將接受安慰劑的治療。 這里允許所有的陽(yáng)性藥物和安慰劑進(jìn)行對(duì)比，以及進(jìn)行相互間比較，從而消除上述的潛在安慰劑效應(yīng)。但我們必須注意，雖然那些存在于其中一個(gè)藥物或者同時(shí)存在于兩個(gè)藥物的作用可能就是安慰劑效應(yīng)，但在陽(yáng)性對(duì)照藥試驗(yàn)中，根本無(wú)法對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)膮^(qū)分。這種陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)當(dāng)是已經(jīng)上市的產(chǎn)品，應(yīng)是對(duì)某一病癥的確定、標(biāo)準(zhǔn)、常規(guī)采用的治療藥物，即使該藥物也可能是最新的，正備受關(guān)注的療法或者某種市場(chǎng)主導(dǎo)藥物。主要原因在于，外在的結(jié)果可能是由于安慰劑效應(yīng)所致而非陽(yáng)性 藥物。在很多國(guó)家，由于習(xí)慣性的思維，致使安慰劑對(duì)照較少被采用。 在美國(guó)安慰劑對(duì)照研究的開(kāi)展相當(dāng)普遍，而安慰劑對(duì)照類型的研究也更容易被 FDA 所接受，除非因倫理問(wèn)題而致的無(wú)法使用安慰劑對(duì)照的情況。 安慰劑對(duì)照 CRA 工作手冊(cè) 研究中使用安慰劑對(duì)照，意味著一組受試者使用陽(yáng)性藥物治療而另一組受試者使用安慰劑治療，然后對(duì)比兩 組結(jié)果。臨床試驗(yàn)中，對(duì)照組將作為比較的基線水平，用以檢驗(yàn)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。 臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)立 什么是對(duì)照組？在對(duì)比試驗(yàn)中，受試者被分為兩組或者多組：即治療組和對(duì)照組。我們可以如此進(jìn)行大致的理解，這種差異是由偶 然性所致的概率僅為 5％。例如，我們假設(shè) HAMD 抑郁量表的平均總分?jǐn)?shù)，試驗(yàn)組為 ，安慰劑組為 。 需要特別注意的是：統(tǒng)計(jì)上的差異顯著性并不能反映差異的絕對(duì)大小程度以及差異所具有的臨床意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的顯著性水平通常設(shè)為 5％或者 P=,，此處的 P 即為概率。 統(tǒng)計(jì)顯著性 統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)是有關(guān)某個(gè)事件發(fā)生（比如兩種治療的差異）是否完全基于偶然性的概率問(wèn)題。因此，接受試驗(yàn)藥物治療的受試者與安慰劑組的受試者一樣，也能獲得安慰劑效應(yīng)。 在臨床試驗(yàn)中，受試者并非必須接受安慰劑治療才能夠獲得安慰劑效應(yīng)。 有關(guān)于安慰劑療效的內(nèi)容作了如此之多的介紹，但它卻不屬這本書(shū)所要探討的內(nèi)容范疇，所以我們不再做進(jìn)一步的討論。所有這些額外的關(guān)CRA 工作手冊(cè) 注將足以使他們感覺(jué)良好，即使他們使用的是安慰劑。例如，抑郁或者焦慮癥的試驗(yàn)中，安慰劑有效率達(dá)到 25％－ 40％的情況非常常見(jiàn)。然而事實(shí)遠(yuǎn)非如此。 一般情況下，更大的樣本量肯定要比小樣本量更利于研究，但是伴隨著樣本量的增加，費(fèi)用和時(shí)間都將很難控制。如果預(yù)計(jì)有 25％的受試者脫落，那么至少需要擴(kuò)大 25％的樣本量。但是，每一位受試者都能自始至終地完成試驗(yàn)的情況很少，大多數(shù)情況下都會(huì)存在受試者由于各種原因而脫落的現(xiàn)象（見(jiàn) 12 章）?；谶@些條件的幫助，我們可以確定出用以發(fā)現(xiàn)治療作用的足夠樣本量的大小。有關(guān)于變異度的指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)家也可以通過(guò)基于以往工作及研究的數(shù)據(jù)信息對(duì)其進(jìn)行確定。這就意味著，當(dāng)組間效應(yīng)差別比較大時(shí)，使用更少的受試者即可發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的組間差異顯著性。到 III 期試驗(yàn)時(shí)，這種效應(yīng)估計(jì)值就相當(dāng)準(zhǔn)確了。伴隨著項(xiàng)目進(jìn)程的進(jìn)展，研究用藥的信息將越來(lái)越多地被了解。如果不能獲知這種效應(yīng)大小，那么樣本量大小也就無(wú)法計(jì)算。 任何研究在開(kāi)始之前，往往通過(guò)專業(yè)上的推斷來(lái)確定這種效應(yīng)大小。一般情況下，這種效應(yīng)的大小往往需要通過(guò)假定而獲得，特別是在一種新的化學(xué)藥物的 II 期臨床研究中。一項(xiàng)試驗(yàn)中所需樣本量的大小通常由統(tǒng)計(jì)學(xué)家計(jì)算得出，其計(jì)算方法基于以下三個(gè)變量： （又稱為檢驗(yàn)效能，通常一般至少設(shè)為 80％） 研究藥物和對(duì)照藥相比（安慰劑或者其它藥物），許多作用與所期望看到的并不相同。 樣本量確定 一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中應(yīng)該納入多少受試者， 需要考慮眾多的影響因素。一般來(lái)說(shuō)，統(tǒng)計(jì)學(xué)家會(huì)在與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員商討后，然后決定所要采納的設(shè)計(jì)方式。 研究設(shè)計(jì) CRA 對(duì)研究設(shè)計(jì)的各種關(guān)鍵問(wèn)題應(yīng)有基本的認(rèn)識(shí)。 本章的目的在于對(duì)有關(guān)的基本概念和知識(shí)進(jìn)行介紹。在本章中，我們將從研究設(shè)計(jì)的某些方面的討論開(kāi)始，然后進(jìn)行方案以及 CRF 的討論。 CRA 工作手冊(cè) 第 2 章 研究準(zhǔn)備 在本章中，我們將會(huì)討論一些研究開(kāi)始前必須要進(jìn)行的重要工作，即確定研究設(shè)計(jì)形式、方案撰寫(xiě)、 CRF 設(shè)計(jì)等。 ? 對(duì)項(xiàng)目的初次審查通常不使用快速審查，聯(lián)邦注冊(cè)處公布的特別情形除外。 ? 研究者要向 IRB 匯報(bào)研究中的不良事件和研究進(jìn)展，每年至少一次。 ? 必須遵守州和地方的研究法規(guī)。 ? IRB 必須對(duì)提交的每個(gè)研究項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和獲益評(píng)估。 ? 必須先獲得 IRB 對(duì)研究項(xiàng)目和知情同意書(shū) 的批準(zhǔn)，才能開(kāi)展研究。 本章要點(diǎn) CRA 工作手冊(cè) ? IRB 是對(duì)研究受試者的主要安全保障之一。其研究項(xiàng)目正在被審查的成員可以出席 IRB 會(huì)議，回答提問(wèn)并提供有關(guān)此項(xiàng)目的相關(guān)材料，但他們不能出席投票的討論和投票的過(guò)程。他們也必須仔細(xì)的記錄他們的決定，并妥善保存這些文件。 9． IRB 運(yùn)作 有關(guān)規(guī)定要求 IRB 需要根據(jù)既定程序運(yùn)作。 IRB中可以是一位委員同時(shí)符合這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。 必須至少有一個(gè)成員，除作為該委員會(huì)成為，不依附于研究機(jī)構(gòu)（也沒(méi)有直系親屬依附于該研究機(jī)構(gòu)）。每個(gè)成員必須擁有適當(dāng)?shù)膶I(yè)能力來(lái)審查各種類型的待審方案。這些例外在聯(lián)邦注冊(cè)處 (Federal Register)中有公布。通常對(duì)于研究項(xiàng)目的首次審查也不會(huì)用到。所有快速審查的決定都需要通知委員會(huì)，通常是在快速審批后的第一次例會(huì)宣布?？焖賹彶闀r(shí)，項(xiàng)目可以批準(zhǔn)，但不能否決。 7． 加速審查 在某些情況， IRB 也可以利用快速審查機(jī)制，審查那 些之前通過(guò)了、本次只作小改動(dòng)的研究；這僅僅只能用于仍在批準(zhǔn)期限內(nèi)的研究。需要注意的一點(diǎn)是，每個(gè)批準(zhǔn)僅僅是只在一個(gè)指定期內(nèi)有效。 IRB 可能會(huì)提醒研究者，請(qǐng)他 /她提交進(jìn)展報(bào)告，并給予最后期限。重新審查和再次批準(zhǔn)通過(guò)將會(huì)貫穿整個(gè)研究項(xiàng)目，直到所有的受試者完成試驗(yàn)、該項(xiàng)目結(jié)束。 所有的研究項(xiàng)目至少每年都要再審批一次。 IRB 還會(huì)要求審查該時(shí)段內(nèi)的方案修正案，尤其那些沒(méi)有預(yù)先經(jīng) IRB 審核的修正案。 為了對(duì)這些情況做出正確的判斷，大部分 IRB 會(huì)要求研究者填寫(xiě) IRB 專用表格、匯報(bào)有關(guān)試驗(yàn)的進(jìn)展，內(nèi)容包括在該審查時(shí)段內(nèi)的入選人數(shù)、脫落情況、不良事件和非預(yù)期問(wèn)題、違背方案等等。 6． 研究進(jìn)展審查 IRB（倫理委員會(huì)）對(duì)研究項(xiàng)目的審查至少每年一次，當(dāng)然 IRB 基于受試者承受的風(fēng)險(xiǎn)度可能會(huì)要求提交多次的進(jìn)展報(bào)告，例如每一季度。（不良事件報(bào)告將在 11 章詳細(xì)討論） 在研究中出現(xiàn)非預(yù)期情況可能給受試者或其他人帶來(lái)危險(xiǎn)，研究者應(yīng)該迅速報(bào)告給 IRB（倫理委員會(huì)）。某項(xiàng)研究可預(yù)期到偶爾發(fā)生死亡病例，這種情況下，報(bào)告規(guī) 則可能改變，死亡不必作為需要即時(shí)報(bào)告的不良事件來(lái)報(bào)告。這種例外情況相當(dāng)少見(jiàn)。例如，若一項(xiàng)臨床試驗(yàn)過(guò)程中已明確發(fā)現(xiàn)采用某種