【正文】 合并治療藥物是不安全的，則申辦者將通知研究機(jī)構(gòu)立即讓受試病人停止使用該藥物。任何可能增加受試者風(fēng) 險(xiǎn)的改變?cè)谘a(bǔ)充前必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。 最重要的是，病人必須在獲得 IRB 對(duì)研究和知情同意書的批準(zhǔn)后方能入組。 任何廣告計(jì)劃在使用前必須獲得批準(zhǔn)，盡管在試驗(yàn)開始前不一定獲得批準(zhǔn)。 IRB 必須書面通知研究者研究申請(qǐng)已被接受。做出決定前，小組開會(huì)討論所有提交的資料，之后投票表決， IRB 可能接受申請(qǐng)、或要求更改過補(bǔ)充資料后接受、或拒絕接受申請(qǐng)。（部分 IRB 沒作要求，但很多都有規(guī)定） ? 聯(lián)邦基金研究的撥款申請(qǐng)，可能的情況下 ? 任何 IRB 可能要求的其他資料如申請(qǐng)表等 4． IRB 決議 IRB 收到研究者提交的資料后擬定審查方案的計(jì)劃。一般來說，廣告是為招募受試者而設(shè)計(jì) 的，內(nèi)容面向所有可能研究受試者 ? 研究者陳述表（ 1572），如適用。 CRA 工作手冊(cè) 表 1：加利福尼亞州臨床試驗(yàn)受試者權(quán)利清單 任何人士，如被邀請(qǐng)參加試驗(yàn)性質(zhì)的臨床研究、同意成為受試者，或者是帶某人同意參與臨床試驗(yàn)，均可享有下列權(quán)利： ? 知曉試驗(yàn)的目的和背景 ? 獲得對(duì)臨床試驗(yàn)須遵循的步驟、涉及到的藥品及器械進(jìn)行解釋 ? 獲得對(duì)試驗(yàn)可能帶來的不便和風(fēng)險(xiǎn)的說明 ? 獲得對(duì)試驗(yàn)可能帶來的合理收益的解釋 ? 知道還有哪些可供選擇的診療方法、藥物和器械可能對(duì)受試者有幫助，并獲知其相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和收益 ? 告知試驗(yàn)后或出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)，有哪些治療方法可供受試者選用 ? 對(duì)所涉及的試驗(yàn)和其他診療手段提出任何問題，并要求解釋 ? 可隨時(shí)退 出試驗(yàn)，而不會(huì)受到歧視 ? 有權(quán)保留一份已簽署的知情同意書 ? 可以在沒受任何強(qiáng)迫、欺詐、不恰當(dāng)?shù)姆绞接绊懙那闆r下，決定是否同意參與試驗(yàn) 3. 倫理委員會(huì)對(duì)研究立項(xiàng)的審查 倫理委員會(huì)對(duì)提交的各項(xiàng)研究計(jì)劃分別進(jìn)行審查。在這些行政州或其他的地區(qū)從事臨床研究時(shí)必須要熟知當(dāng)?shù)氐囊蟆? 行政州和當(dāng)?shù)匾?guī)定 IRB 必須審查臨床研究是否違背了現(xiàn)存的任何行政州和當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)，是否與任何適用的制度政策或?qū)嵺`不符。如果試驗(yàn)涉及到以上提到的任何受試者， IRB既會(huì)審查研究計(jì)劃中是否有額外的、充分的安全保障措施來保護(hù)這 些受試者免受強(qiáng)迫和不適當(dāng)?shù)挠绊憽＃ㄓ嘘P(guān)受試者招募廣告會(huì)在 12 章詳細(xì)介紹）。 同樣 IRB 也會(huì)對(duì)招募受試者的廣告進(jìn)行審查，以確保廣告的真實(shí)、無誤導(dǎo)性，及不會(huì)造成多大的影響。 IRB 的決定既要參考研究受試者可能收到的金額大小，又要考慮試驗(yàn)的具體情況。如果受試者可以通過加入研究得到補(bǔ)償， IRB 會(huì)考察給受試者的補(bǔ)償計(jì)劃是否適當(dāng)，保證計(jì)劃不至于造成過大的影響或不帶有強(qiáng)迫性，從而影響受試者是否加入試驗(yàn)。 IRB 也會(huì) 檢查研究中是否對(duì)受試者的隱私提供了充分保障、是否能盡可能地對(duì)數(shù)據(jù)的保密。 簽署書面同意后，為了在研究中保證受試者的安全，研究中必須有安全性資料的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。根據(jù)法規(guī)，知情同意書必須設(shè)計(jì)成可供受試者簽名的文件形式。 良好的知情同意應(yīng)包括的 內(nèi)容 如果 IRB 肯定了臨床試驗(yàn)的收益大于風(fēng)險(xiǎn)，他們就會(huì)繼續(xù)考慮研究者提交的知情同意書。根據(jù)不同的研究，其中一些非研究特征可以包括性別、種族、道德背景、體重、抽煙與否、教育背景等等。記?。貉芯窟^程中始終存在風(fēng)險(xiǎn)。 IRB 必須判斷預(yù)期受試者的收益和研 究中獲得的知識(shí)是否足以抵消風(fēng)險(xiǎn)。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須降至最小，所以， IRB 會(huì)查看研究設(shè)計(jì)是否合理、會(huì)不會(huì)使受試者承擔(dān)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。為了履行這個(gè)責(zé)任， IRB 必須回答兩個(gè)基本問題： 1． 研究到底應(yīng)不應(yīng)進(jìn)行？（如何權(quán)衡受試者的利益與風(fēng)險(xiǎn)） 2． 正確的知情同意應(yīng)包括哪些內(nèi)容？ 研究到底 應(yīng)不應(yīng)進(jìn)行？（利益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估） 在決定研究是否應(yīng)進(jìn)行時(shí)， IRB 必須考慮幾個(gè)方面。為了消除這些擔(dān)心，一些好的獨(dú)立 IRB 會(huì)視察研究機(jī)構(gòu)，并有辦法了解社區(qū)的意見和其它本地的問題，以便正確地批準(zhǔn)或否決研究項(xiàng)目。例如，有些教學(xué)醫(yī)院的 IRB 要花三到六個(gè)月才能完成一項(xiàng)試驗(yàn)方案的審批，而 大部分獨(dú)立 IRB 只需不到一個(gè)月的時(shí)間。獨(dú)立 IRB 經(jīng)常用于非住院病人的多中心研究。如果研究者在不只一家機(jī)構(gòu)進(jìn)行研究（例如兩個(gè)醫(yī)院），那么就應(yīng)得到進(jìn)行研究的每一個(gè)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。如果研究者進(jìn)行試驗(yàn)的診所是他自己的，而不以任何形式附屬于機(jī)構(gòu)，那么他（她）通常不要求使用機(jī)構(gòu)的 IRB。不屬于機(jī)構(gòu)的 IRB 稱為獨(dú)立、中央或國(guó)家 IRB，如果研究者的機(jī)構(gòu)沒有規(guī)定研究者必須使用某個(gè) IRB，那么他們就可使用其他類型的 IRB。）不過 ， CRA 將要會(huì)為申辦者查驗(yàn)研究者的倫理批準(zhǔn)。）與 IRB 的配合、并請(qǐng)求 IRB 的批準(zhǔn)是臨床研究者的職責(zé)，而不是申辦研究的制藥公司的責(zé)任。 計(jì)劃開展試驗(yàn)的研究者必須與 IRB 聯(lián)系，并提交相應(yīng)的材料，包括試驗(yàn)方案和知情同意書，在得到 IRB 的批準(zhǔn)后才能開始試驗(yàn)。在所有實(shí)際操作中， IEC 的贊成意見與 IRB 的批準(zhǔn)具有相同的意義、一樣具有約束力；尤其對(duì)于提交給 FDA 進(jìn)行注冊(cè)用途時(shí)，二者具有相同的作用。通常， IEC 給出有關(guān)研究的贊成意見，而不是真正的批準(zhǔn)。 IEC 是一個(gè)獨(dú)立團(tuán)體，通過審查、審批試驗(yàn)方案和知情同意書并提供贊成意見，來確保對(duì)受試者權(quán)利、安全和健康的保護(hù)。） 因?yàn)楹芏喙驹谌蚍秶鷥?nèi)進(jìn)行研究， CRA 應(yīng)該明白試驗(yàn)方案的倫理評(píng)審也會(huì)在美國(guó)以外進(jìn)行。在美國(guó)，所有在人身上進(jìn)行的研究都必須獲得 IRB 批準(zhǔn)。審查的主要目的是確保對(duì)受試者權(quán)利和健康的保護(hù)。本章中，我們將討論倫理委員會(huì) (IRB)－它們是什么、它們的目的以及它們的運(yùn)作過程。CRA 工作手冊(cè) CRA 工作手冊(cè) 第一章 主要編譯： 陳有和（ J_chen, 香港）， 曾石（ Harry97，成都）， 許文成（狼行天下，北京），楊明（ melodydodo，南京） 任科（ Reako,北京），卜凡雷（ Burry,北京） 王雅男（ Dragonfly,北京），溫東婷（ Wendongting,北京） 張為民（ Wyoming,北京）， 校對(duì)： 陳有和（ J_chen, 香港）， 曾石（ Harry97，成都）， 薛富波（ Student, 西安）， 曹波（ collen, 北京） CRA 工作手冊(cè) 第 1 章 倫理委員會(huì)（ IRB） 當(dāng)實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)，受試者的安全是首要的。受試者的兩個(gè)主要安全措施是倫理委員會(huì)（ IRB）和知情同意程序。 IRB 的法定定義是：“由研究機(jī)構(gòu)正式指派、對(duì)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行審閱、審批、并定期審查的部門、委員會(huì)或團(tuán)體?！弊⒁猓粋€(gè)研究計(jì)劃在啟動(dòng)前必須經(jīng) IRB 批準(zhǔn) 。 21CFR 第 56 篇包含了有關(guān)IRB 的規(guī)定。在美國(guó)以外的國(guó)家中獨(dú)立倫理委員會(huì)（ IEC）是與的 IRB 類似的機(jī)構(gòu)體。 IRB 和 IEC 都有一個(gè)基本目的：保護(hù)研究中受試者的權(quán)利、安全和健康。這種字面上的區(qū)別就是這兩種 機(jī)構(gòu)的主要區(qū)別。 我們的討論會(huì)集中在 IRB 和美國(guó)對(duì) IRB 及研究者的法律法規(guī)上。本章后面將介紹此過程的細(xì)節(jié)。（注意：少數(shù)情況下，申辦者可以代表研究者向 IRB 提交文件。 1. IRB 的種類 IRB 有兩類：一類是附屬于某個(gè)機(jī)構(gòu)的、另一類是不屬于機(jī)構(gòu)的。 CRA 工作手冊(cè) 如果研究者附屬于某個(gè)設(shè)有 IRB 的機(jī)構(gòu)（醫(yī)院或大學(xué)，等等），且該研究者在此機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)或試驗(yàn)的一部分，那么他（她）通常必須使用本機(jī)構(gòu)的 IRB。不過，有些 機(jī)構(gòu)政策規(guī)定，該機(jī)構(gòu)附屬的任何人都需使用該機(jī)構(gòu)的 IRB，即使是在機(jī)構(gòu)外進(jìn)行的研究也不例外。 獨(dú)立 IRB，即那些不屬于某個(gè)特定機(jī)構(gòu)的 IRB，可供那些不屬于任何機(jī)構(gòu)的、或不在機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的、或其機(jī)構(gòu)沒有 IRB 的研究者選用。研究申辦者傾向于盡可能使用獨(dú)立 IRB，因?yàn)橥ǔＫ鼈冇糜谠u(píng)審研究的時(shí)間（周轉(zhuǎn)時(shí)間）較短。 有時(shí)，主辦人或研究者可能會(huì)擔(dān)心將研究評(píng)審交給由非本地的、與研究機(jī)構(gòu)、研究者或社區(qū)不熟悉的 IRB。 2. IRB 的責(zé)任 不管 IRB 屬于或不屬于某特定機(jī)構(gòu)，它的主要責(zé)任是保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)利和健康。 IRB 成員必須確保研究是有科學(xué)依據(jù)的，換言之，方案設(shè)計(jì)合理；不過，判斷試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值不是 IRB的責(zé)任，例如， IRB 的職責(zé)不是決定我們是否需要另外一種降壓藥，而是應(yīng)該決定用于抗高血壓藥物的研究方法是否有效。他們也會(huì)確定試驗(yàn)方案中使用的診斷和治療方法、如有可能的話，是否也適用于非研究時(shí)、用于的普通患者。在進(jìn)行這樣的評(píng)估時(shí)， IRB 僅考慮那些可能直接由研究產(chǎn)生的收益和風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)排除即使不參加試驗(yàn)（只接受該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)）、受試者也可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)和受益。 IRB 還要知道受試者的選擇過程，以確保選擇的公正性，并且確保不會(huì)有某些受試者，常規(guī)因非研究特征而排除或納入研究中。CRA 工作手冊(cè) 在進(jìn)行這項(xiàng)評(píng)估時(shí)， IRB 需要考慮將要進(jìn)行的研究的特點(diǎn)和目的。每個(gè)受試者或其法定代理人必須要在其參加本次臨床研究之前獲得知情，這是一個(gè)強(qiáng)制性的要求。知情同意書的具體內(nèi)容，將在下一章討論。僅在研究結(jié)束后才去監(jiān)查發(fā)現(xiàn)所有的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)在試驗(yàn)研究的全程中，該隨著對(duì)試驗(yàn)藥物、器械及診療方法了解的增多，定期評(píng)估安全資料，避免問題出現(xiàn)。 FDA 和 IRB 均認(rèn)為研究者給受試者付費(fèi)或進(jìn)行廣告都是知情同意的一部分，因?yàn)檫@些都鼓勵(lì)受試者加入研究試驗(yàn)的。理想的狀態(tài)應(yīng)該是受試者不要僅僅因?yàn)檠a(bǔ)償費(fèi)而決定加入試驗(yàn)。同樣數(shù)量補(bǔ)償?shù)慕鹪谀撤N情況下可能帶強(qiáng)迫性，但在另一情況 下卻是可以接受的。比如“一種成功的治療新手段”這樣光鮮的廣告語言會(huì)影響到那些原來不想加入臨床試驗(yàn)的受試者也加入試驗(yàn)。 弱勢(shì)受試者 某些時(shí)候，臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象會(huì)是弱勢(shì)人群，比如兒童、孕婦、犯人、殘疾或者智障者、患有嚴(yán)重精神疾病的人、缺乏經(jīng)濟(jì)來源、教育程度很低的病人。 NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院）對(duì)試驗(yàn)中這類受試者數(shù)量做出了規(guī)定， IRB、研究者及其他任何加入臨床試驗(yàn)研究的人員包括 CRA，都應(yīng)該熟悉這些信息。例如，在加利福尼亞州和馬薩諸塞州有一些規(guī)定是高于聯(lián)邦政府相關(guān)規(guī)定的。比如，加利福尼亞州規(guī)定臨床試驗(yàn)要提供一份每一個(gè)受試者權(quán)利的詳細(xì)清單，見表 1。為了考察該研究是否滿足以上討論的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)， IRB 將審查如下內(nèi)容： ? 研究者資質(zhì) ? 研究方案及其支持文件 ? 知情同意書樣本 ? 受試者補(bǔ)償（如果有） ? 招募廣告（如果有） 3． 1 研究者提交 IRB 的材料 為了保證 IRB 充分審查 ,研究者需提交如下資料： ? 研究者履歷，應(yīng)包括完成該項(xiàng)研究的資質(zhì)說明：教育程度、培訓(xùn)情況和 經(jīng)驗(yàn)等 ? 研究方案，包括以下內(nèi)容的陳述： ? 研究名稱 ? 研究目的，包括可能的受益 CRA 工作手冊(cè) ? 研究申辦者 ? 以往相關(guān)研究的結(jié)果 ? 受試者入選 /排除標(biāo)準(zhǔn) ? 研究設(shè)計(jì)，包括研究方法可行性的論證 ? 準(zhǔn)備實(shí)施的操作步驟的描述和計(jì)劃 ? 對(duì)可能發(fā)生的不良事件的準(zhǔn)備 ? 受試者報(bào)酬 ? 出現(xiàn)非正常損害時(shí)受試者獲得賠償?shù)囊?guī)定 ? 保護(hù)受試者隱私的規(guī)定 ? 受試者參與試驗(yàn)的額外報(bào)酬（如果有） ? 因受試者參與試驗(yàn)而給予第三人的報(bào)酬（如果有） ? 研究者手冊(cè)或產(chǎn)品說明書（如果有） ? 包含所有基本內(nèi)容的知情同意書樣本 ? 全部的受試者的廣告和招募程序。進(jìn)行研究新藥（ IND）申請(qǐng)而進(jìn)行的所有 FDA監(jiān)管的研究均需填寫本表。委員會(huì)在初次審查時(shí)將開會(huì)討論并決定是否接受該研究。請(qǐng)注意，研究者可以旁聽 IRB會(huì)議，但不能參與關(guān)于其研究的投票討論，因?yàn)檫@可能會(huì)發(fā)生利益矛盾。如果研究被拒絕， IRB 也應(yīng)當(dāng)書面說明其決定，并允許研究者以書面或答辯的形式向 IRB 提出對(duì)決議的意見。廣告通常在研究初始階段尤其在入組沒有預(yù)期迅速的情況下使用。 5． 研究者報(bào)告責(zé)任 整個(gè)研究過程中，研究者必須向 IRB 報(bào)告對(duì)方案的任何修改和變動(dòng)。僅當(dāng)發(fā)生如下情況時(shí)例外，即：必須立即采取措施以終止對(duì)受試者安全和健康有明顯而緊急危害CRA 工作手冊(cè) 的情況，事后應(yīng)當(dāng)及時(shí)通知 IRB 并提出申請(qǐng)。研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)立即執(zhí)行，然后再向 IRB 報(bào)告。 研究者還必須迅速向 IRB 報(bào)告那些“需要即時(shí)報(bào)告”的不良事件，通常包括死亡和研究中其他非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件。這種例外也非常少見。 研究者應(yīng)定期向 IRB（倫理委員會(huì)）提交報(bào)告，詳細(xì)描述研究進(jìn)展，至少每年一次，有相關(guān)要求時(shí)報(bào)告的次數(shù)更多。在研究進(jìn)展的審查中， IRB 需確認(rèn)將保證試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)獲益 關(guān)系是否仍保持在一個(gè)可接受的水平、知情同意書和研究文檔是否使用得當(dāng)、以及受試者選擇是否公正。 IRB 可能會(huì)檢查正在使用的知情同意書、招募廣告，和其它一些相關(guān)的文檔。 IRB 會(huì)