【正文】 試驗藥品）的安全性信息。 試驗設(shè)計：關(guān)于設(shè)計的簡單描述，例如單劑量，多劑量， 預(yù)試驗 ，安全性，有效性，隨機，單盲或雙盲，或開放臨床試驗，平行或交叉對照等。 材料與方法：對于所需的操作程序、檢驗方法等進(jìn)行概括的描述。 例如：完整的試驗周期為 12 周 預(yù)期的最大的受試者數(shù)量：總的參與試驗的受試者數(shù)量，例如：每組將有440 例受試者，總數(shù) 880 例。一個摘要應(yīng)該限定在 1 段或兩段來描述試驗?zāi)康?，試驗設(shè)計類型，受試人群，樣本量大小，主要的試驗操作等。 ? 導(dǎo)言：導(dǎo)言應(yīng)該明確做此項試驗的原因，并輔以有關(guān)既往研究和總體研究計劃的描述。盡量避免使用縮略語，所用縮略語在第一次應(yīng)用時應(yīng)給出其全稱。導(dǎo)言通常包括： 有關(guān)試驗藥品的簡單討論，包括有關(guān)的臨床需求及藥物應(yīng)用的基本原CRA 工作手冊 理。 此方案與相似研究方案的區(qū)別之處。 服用劑量及給藥途徑的基本原理，要列舉支持?jǐn)?shù)據(jù)。 對于此項研究的過程和持續(xù)時間做一個大體上的描述。 主要結(jié)局變量通常為反映療效的某些關(guān)鍵指標(biāo)，次要結(jié)局變量通常包括次要療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)。（此內(nèi)容也應(yīng)該包括在試驗設(shè)計當(dāng)中） ? 試驗設(shè)計：為有關(guān)試驗設(shè)計的描述，包括： 1. 研究 類型（方法、預(yù)試驗、耐受量、有效性、藥代動力學(xué)） 2. 是否采用對照 3. 單劑量或多劑量（固定劑量或可變劑量） 4. 單中心或多中心 5. 開放試驗或盲法試驗 6. 隨機性 7. 設(shè)計類型（平行、交叉、配對、區(qū)組、有序） ? 隨機與盲法 這部分應(yīng)該描述隨機與盲法程序，包括分層。 ? 受試者的選擇 這部分應(yīng)包括對受試人群描述，指出納入受試者的人數(shù)，還應(yīng)闡明最大受試者人數(shù)與方案規(guī)定的最少受試者人數(shù)之間的區(qū)別。 描述合格受試者所需具備的條件，如果對入選標(biāo)準(zhǔn)有例外情況，應(yīng)該 詳細(xì)描述。 在某些臨床試驗中，一些受試者滿足基本入組條件，進(jìn)入到篩選期。設(shè)置洗脫期的目的在于消除當(dāng)前應(yīng)用藥物的影響（ 非試驗藥物）。 ? 受試者入組 此部分應(yīng)確定受試者入組，若為隨機研究，此部分內(nèi)容通常就是有關(guān)隨機化過程的描述。 ? 知情同意 此部分內(nèi)容是關(guān)于知情同意的描述。相對于研究者自行起草知情同意書，給研究者提供一個現(xiàn)成的知情同意書草稿更為妥當(dāng)。方案中的知情同意應(yīng)包括： 知情同意書的必要條件，須強調(diào)受試者應(yīng)在入組以前 獲得知情同意。 關(guān)于弱勢群體的明確說明應(yīng)包括在內(nèi)，例如未成年人等。 ? 明確檢測、進(jìn)餐及開始給予處置的時間關(guān)系。 ? 說明需要中止的伴隨用藥。如果允許替換，方案中應(yīng)當(dāng)明確替補受試者如何被分配進(jìn)入各個處理組。 ? 通用名，化學(xué)名和商品名（已知的情況下） ? 安慰劑成分 ? 以通用名描述劑型及組分。 ? 包裝（例如，瓶裝，水泡眼包裝） ? 具體說明儲存方法和穩(wěn)定性方面的注意事項。 ? 給藥途徑，包括所有重配藥品和個體化給藥準(zhǔn)備的特殊說明 。 ? 給藥方案及每次給藥的時間表。具體說明給藥與進(jìn)食的時間關(guān)系。注明所有的伴隨用藥都應(yīng)有記錄。一般應(yīng)提供相互作用數(shù)據(jù)。如果研究中要求禁 止 /限制吸煙、飲酒、咖啡因或違禁藥物則應(yīng)在本節(jié)中指出。應(yīng)包括全部的操作計劃，能夠粗略顯示每次隨訪發(fā)生的事件，進(jìn)行的操作、觀察和評價。本節(jié)中還應(yīng)注意如下問題： ? 清楚定義各個時間階段 ? 避免使用“第 0 天”，這個詞使大多數(shù)人感到困惑 ? 應(yīng)用“零點”這個詞時，應(yīng)對其謹(jǐn)慎定義。 ? 明確每次隨訪可接受的時間誤差范圍或者說“治療窗”。具體說明研究者如何處理在可接受時間范圍以外的隨訪?？梢钥紤]將階梯式減量計劃列表說明。討論臨床評估問題時要注意以下幾點： ? 對各隨訪期內(nèi)不同的觀察內(nèi)容和評估進(jìn)行描述并給出具體的標(biāo)準(zhǔn)。不同的臨床評估應(yīng)與所提供的初始觀察資料相關(guān)聯(lián)。 ? 在其他章節(jié)不做討論的情況下，可在本節(jié)指出選擇某特定終點或評估工具的理論依據(jù)。適當(dāng)和可能的條件下進(jìn)行定量描述（例如，指明在測定“休息”血壓之前應(yīng)當(dāng)休息 15 分鐘）。列出所有由受試者填寫的評估表。 ? 不良事件 應(yīng)當(dāng)單列說明不良事件和不良事件報告。 數(shù)據(jù)記錄說明 本節(jié)應(yīng)注意如下問題： ? 指出如何收集數(shù)據(jù)。 ? 說明原始文件如何使用、處理。 據(jù)質(zhì)量保證 本節(jié)中討論如下問題： ? 說明評價受試者依從性的程序 ? 描述對各中心工作人員進(jìn)行培訓(xùn)或其他使其確保數(shù)據(jù)真實可靠的方法 CRA 工作手冊 ? 原始文件回顧 ? 提供臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范參考文獻(xiàn) 分析計劃 一般地，分析計劃由生物統(tǒng)計學(xué)家提供，可能包括如下幾項： ? 討論一般的研究設(shè)計問 題 ? 預(yù)計樣本量及其選擇依據(jù)和計算的把握度的說明 ? 研究變量的分類（例如主要變量或次要變量） ? 確定將要使用的統(tǒng)計模型 ? 描述特殊的分析包括所有的亞組分析 ? 中期分析的時間安排和目的等信息 ? 缺失或非數(shù)值型數(shù)據(jù)的處理 風(fēng)險與受益 本節(jié)應(yīng)當(dāng)簡要說明受試者接受研究藥物或治療方法的風(fēng)險和潛在的受益。注意本節(jié)內(nèi)容應(yīng)與知情同意書保持一致。列舉方案中引用的所有參考文獻(xiàn)。 附錄用于詳細(xì)說明那些置于方案正文中易引起混淆的內(nèi)容。 摘要 好的操作方案貫穿研究過程的始終，是完成一項高質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。監(jiān)查員所監(jiān)察的每一項研究，他 /她必須理解方案并知道應(yīng)如何保證研究過程中依從方案。 CRA 工作手冊 病例報告表（ CRF） 病例報告表在臨床試驗中用于記錄方案要求的各個受試 者的數(shù)據(jù)。 單獨提病例報告表使人聯(lián)想到成堆的文件和似乎無休止的修訂。 CRA監(jiān)察 CRF 的工作在第 10 章討論。因此，各公司之間 CRF 參與制作 CRF 的程度是不同的。了解設(shè)計不 佳的 CRF 中的問題有助于 CRA 在研究中心檢查這些表格。方案的制作花費了大量時間和精力，而 CRF 有時幾乎是一閃念之間就完成了。 過去的經(jīng)驗非常有價值。盡量使用那些在以往的研究中證實有用的方法。研究協(xié)調(diào)人能夠根據(jù)經(jīng)驗判斷哪些東西利于使用 ,而哪些不行并樂于分享 他們 CRF 好壞的想法。監(jiān)察員在監(jiān)察過程中處于非常有利的地位來監(jiān)察 CRF 的質(zhì)量，因此他們應(yīng)當(dāng)將那些易于出錯或相對不出錯的表或表的某些部分記錄下來，這些信息可與參與設(shè)計 CRF 的人員分享。 CRF 的標(biāo)準(zhǔn)化 這項工作中每個人都很忙。很多公司成功地用“模塊化”方法處理表格設(shè)計的問題。 模塊化過程很簡單。還有一些其他操作如心電圖，運動試驗等的資料在不同疾病領(lǐng)域常規(guī)收集。 除了省時，為表格模塊列出目錄也簡單明了。這不但節(jié)省了設(shè)計時間，而且還可為數(shù)據(jù)管理預(yù)定模塊，還節(jié)省了其他時間。在臨床上，其他行業(yè)用語他 們一般都不理解。如果使用電子表格，通常用電子數(shù)據(jù)搜集（ EDC）軟件來制作 CRF。一般情況下，很少需要或不需要 CRA 在電子 CRF 的設(shè)計或介面上作輸入。在美國百分之八十八的資料收集仍然是在紙質(zhì)表格上進(jìn)行的 9。這點很重要， 因為在未來的數(shù)月或數(shù)年內(nèi)會有越來越多的研究機構(gòu)對大部分的臨床試驗使用網(wǎng)上系統(tǒng)、作病例報告表的采集和收集 決定需要收集的數(shù)據(jù) 有一件首先要做的事情就是決定病歷報告表中應(yīng)收集哪些資料、如何編號，包括可接受的范圍和例外。確定這點后，就可開始表格的設(shè)計步驟。有個例子就是有些病例報告表會 要求同時填寫出生日期和年齡，但進(jìn)行推算的時候，二者常常是不相符的；因此最好還是只問其中一個問題。如果沒有模塊目錄、或者模CRA 工作手冊 塊沒有包含全部所需內(nèi)容，那么必須列出收集其他資料所需的項目內(nèi)容。申辦者名稱或代號、醫(yī)學(xué)監(jiān)查員、試驗方案編號、頁面名稱和填寫受試者識別資料的空格均應(yīng)在所有表格上預(yù)先印好。每張表格都應(yīng)有地方簽名和簽署日期 ，通常是在頁面底部頁腳內(nèi)。但是，這種做法通常會是“撿了芝麻、丟了西瓜”，因為太密集會增加出錯的機會。 最好的辦法是先設(shè)計一下一頁最適合包括多少內(nèi)容、數(shù)一數(shù)項目數(shù)量，然后每頁都保持在這個數(shù)量的 10%以內(nèi)。 空間關(guān)系 在同一頁上的各個項目、特別是選擇項目、應(yīng)盡可能排成直線。 項目內(nèi)容在頁面上的布局 以前在設(shè)計表格時 幾乎從不考慮應(yīng)在頁面哪些位置放置哪一些特定項目。我們發(fā)現(xiàn) CRF 中大部分的錯誤都出現(xiàn)在表格下三分之一的項目中。雖然不能確定為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但可推測這是由于填寫表格時眼疲勞造成的。應(yīng)該以符合醫(yī)療操作的方式來組織表格上的材料，將在臨床實際工作中，通常一起進(jìn)行或相繼進(jìn)行的操作項目組合在一起。 敘述項目 應(yīng)盡可能使用數(shù)字或選擇項目來收集資料。 在病例報告表上填寫注解是一個比較麻煩的問題，因為注解難以計算機化和進(jìn)行分析。在翻譯過程中注解的真正意義常常都消失或曲解了。因此，病例報告表上還是應(yīng)該有注解的地方，但僅限于確有需要 和有價值時。許多CRF 的設(shè)計者有意減少病例報告表上的白邊、意圖減少注解。 底紋 對于底紋的使用價值，有許多不同意見。如果在表格中除了需要填寫的地方外，都使用底紋，就可使得填寫項更加清楚、幾乎可以消除漏報錯誤。根據(jù)我們的經(jīng)驗，大約 75%的錯誤出現(xiàn)在約 15%的病例報告表中，其中包括不良事件和合并用藥的跨訪視表。首先須決定是否采用非碳復(fù)寫紙。 另一個需要考慮的問題就是表格是否裝訂。各種方法都有優(yōu)缺點，每位受試者所需的頁數(shù)會限制某些裝訂的選擇，可選擇的主 要方式有： ■ 訂書釘裝訂 這種方法簡單、價宜，但僅能用于每本冊子的表格數(shù)不多時。 ■ 線裝膠粘 這種方法需要特殊設(shè)備，每本表格的厚度不能超過 厘米。 ■ 螺環(huán)裝訂 這種裝訂使用方便（各頁可攤平），但表格的厚度不應(yīng)超過 厘米，否則螺環(huán)也容易破裂。這種方法比螺環(huán)裝訂貴。各頁都容 易取出、便于填寫，但也容易遺失或放錯。如果使用夾子，那么封面可以配備口袋、存放源文件和便條，填完后再取出。 一旦確定了裝訂方法，下一步就要考慮各頁的排列。最好能對每次訪視加一頁附有標(biāo)簽的封面（用厚紙印制），然后再附上該次訪視的所有表格。在夾子中提供一個墊板插頁也有好處，在非碳復(fù)寫紙上填寫資料時可用墊板來分隔不同頁，以免其他頁受影響。上面提到的墊板插頁是印刷行動計劃表和 /或日歷表的好地方。 預(yù)定、保管和運送 CRF 在決定需要預(yù)定多少本病例報告表時，記住扔掉多余的表格比研究途中再次補充預(yù)定表格費用會低些。 如果需用表格來篩選受試者，那么預(yù)定表格的數(shù)量約為計劃收錄受試者人數(shù)的二倍會比較合適，因為需要包括落選者。 由于預(yù)先不知道各個研究機構(gòu)的收錄速度、同時許多機構(gòu)也沒有過多的地方用于儲存，因此常常一次只是供給少量的 CRF 冊子。 CRA 需告知研究者和協(xié)調(diào)員怎樣以及何時預(yù)定補充表格，應(yīng)該記住處理預(yù)定和發(fā)運需要一定時間。 其余事項 病例報告表的設(shè)計制作是一項復(fù)雜而費時的工作。然而，如果你是在一間小公司或者需要自己設(shè)計表格，可選用一些常用的軟件包可用于表格設(shè)計： PageMaker、 Delrina Form Flow、 Interleaf、 Frame Maker和 Claris Draw 許多年前有個課程叫做“對加速運作的管理”，有位導(dǎo)師講的一些東西非常適合 于病例報告表設(shè)計。他告訴我們不要那樣去思考，因為靈丹妙藥是很罕有的，反而，通常是持續(xù)不斷的小改進(jìn)才能成就大的改善。思考在設(shè)計表格時怎樣才能有助于防止錯誤發(fā)生。協(xié)助公司發(fā)揚好的設(shè)計風(fēng)格、摒棄不良設(shè)計理念。 總結(jié) 確定研究設(shè)計參數(shù)、寫出好的試驗方案、編寫合適的病例報告表是研究準(zhǔn)備的核心所在。由于 CRA 在他們監(jiān)查的每一個研究機構(gòu)內(nèi)都要涉及這些內(nèi)容，他們應(yīng)該對涉及的問題和方法有良好的理解。 ? 安慰劑反應(yīng)和安慰劑效果都會對臨床試驗產(chǎn)生影響，在設(shè)計試驗時必須考慮。歷史對照也有采用，但采用機會要少得多。 ? 在設(shè)盲試驗中，很重要一點就是受試者和研究者（通常也包括 CRA）都不知各個受試者是接受什 么治療的。交叉設(shè)計也會采用，特別是在生物利用度試驗中。 CRA 工作手冊 2． 試驗方案 ? 試驗方案是研究的大綱，正確和順利地完成本研究所需的所有資料均包含在內(nèi)。 ? 試驗方案的編寫通常需要一組人的合作，包括醫(yī)學(xué)監(jiān)查員、統(tǒng)計員和其他人員。 ? 有些資料是法定必須包括在試驗方案中 的。 ? 盡可能將各模塊標(biāo)準(zhǔn)化、并采用標(biāo)準(zhǔn)化模塊。 ? 記住對你的 CRF 來說研究機構(gòu)是顧客，為機構(gòu)著想進(jìn)行設(shè)計，以符合醫(yī)學(xué)和臨床的方式進(jìn)行設(shè)計。 ? 注意各種好的和壞的設(shè)計特點，不斷改進(jìn)你的表格。 CRA 工作手冊 參考資料 1. Benson, H., amp。 Beecher, . (1954). A study of placebo response. American Journal of Medicine, 16, 770779. 3. Klerman, ., am