【正文】 Cole, . (1965). Clinical pharmacology of imipramine and related antidepressant pounds. Pharm。 Epstein, . (1975) The placebo effect. Journal of American Medical Association, 232, 12251227. 2. Lasagna, L., Mosteller, F., von Felsinger, ., amp。 ? 清晰告知研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該怎樣補(bǔ)充預(yù)定 CRF。 ? 扔掉多余的表格比再次預(yù)定表格常會(huì)更省錢(qián)，預(yù)定數(shù)量最好比你計(jì)劃收錄受試者人數(shù)多百分之二十至二十五。 ? 采用底紋、對(duì)齊和限制每頁(yè)的項(xiàng)目數(shù)能有效減少差錯(cuò)。 3． 病例報(bào)告表 CRF ? 病例報(bào)告表對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量有很大影響。 ? 一期研究的試驗(yàn)方案相對(duì)比較靈活，而二期和三期研究的方案則比較固定和詳細(xì)。 ? CRA 必須對(duì)所他們監(jiān)查的每項(xiàng)研究的試驗(yàn)方案都有充分的了解。 ? CRA 應(yīng)該熟悉臨床試驗(yàn)中的常用設(shè)計(jì)和專業(yè)名詞、以及采用各種不同方法的原因。 ? 臨床試驗(yàn)中最常采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)是平行分組設(shè)計(jì)。 ? 減少臨床試驗(yàn)中的偏差有二個(gè)主要方法：隨機(jī)和設(shè)盲。 ? 在臨床試驗(yàn)中經(jīng)常采用安慰劑對(duì)照和有效品對(duì)照。 本章要點(diǎn) 1． 研究設(shè)計(jì) ? 確定研究的樣本大小，應(yīng)根據(jù)預(yù)期效果大小、 變異性 和效能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。 做好這些 工作有助于確保試驗(yàn)的成功。這些就是引發(fā)持續(xù)改進(jìn)的小措施。做好記錄。因此，作為 CRA，CRA 工作手冊(cè) 在你監(jiān)查你的研究時(shí)，注意常出現(xiàn)哪種錯(cuò)誤以及在哪里出現(xiàn)。當(dāng)時(shí)我們正在談?wù)撛鯓硬拍茱@著改善運(yùn)作和 /或提高生產(chǎn)力（“靈丹妙藥 (silver bullet)”）。基于公司的能力和制作病例報(bào)告表所需的專用設(shè)備，將這項(xiàng)工作承包給外面的供應(yīng)商常常會(huì)更具成本效益。如 果在每本 CRF 的扉頁(yè)內(nèi)都有怎樣再次預(yù)定表格的資料、供機(jī)構(gòu)人員參考，也許會(huì)有幫助。許多大一點(diǎn)的印刷廠能夠直接發(fā)運(yùn)給研究機(jī)構(gòu)，可以節(jié)省申辦者的時(shí)間和儲(chǔ)存空間。篩選表格最好放在另外的夾子中，這樣出現(xiàn)落選者時(shí)，也不會(huì)污損整份 CRF 表。正因?yàn)槿绱耍S多公司預(yù)定表格 的數(shù)量會(huì)比計(jì)劃收錄的受試者人數(shù)多百分之二十至二十五。記住：使資料記錄人的工作盡可能容易和方便，可以減少差錯(cuò)、減輕申辦者的工作量。 還有二樣其他有用的東西可包括在病例報(bào)告表內(nèi)，就是試驗(yàn)方案中的行動(dòng)計(jì)劃表和日歷表，這樣接觸受試者的工作人員在安排受試者的下次方式時(shí)，可隨手取得行動(dòng)計(jì)劃表、也不必再尋找日歷表。這種方法的好處是不必參看試驗(yàn)方案、也不必在夾子中尋找所需表格，就能填寫(xiě)一次訪視所需的所有資料?？梢园丛L視、也可以按CRA 工作手冊(cè) 表格類型來(lái)安排各頁(yè)的排列，大部分研究機(jī)構(gòu)人員都喜歡按訪視來(lái)排列各頁(yè)。三環(huán)夾是裝訂 CRF 最常用的方法。這種裝訂體積大、也較貴。 ■ 三環(huán)夾裝訂 這種方法易用、厚度可達(dá) 厘米，但較大的裝訂較難攜帶和保管。 ■ 鐵絲裝訂 除表格厚度可超過(guò) 厘米外，其余與螺環(huán)裝訂相同。這種裝訂不便于使用，因?yàn)椴荒芷綌偞蜷_(kāi)、裝訂也易裂開(kāi)?？梢栽诟鱾€(gè)地方裝訂?？梢赃x擇的裝訂方法有幾種：訂書(shū)釘、線裝膠粘、螺環(huán)裝訂、鐵絲裝訂或三環(huán)裝訂夾。如果使用，那么每頁(yè)最好是有三份：研究機(jī)構(gòu)一份、申辦者一個(gè)份，還有一份用作工作紙、用來(lái)改正。 CRF 的裝訂 表格設(shè)計(jì)好后，還需作一個(gè)重要決定：怎樣“包裝”表格。 跨訪視表格 最難設(shè)計(jì)的表格就是那些收集跨訪視資料的表格，例如不良事件和合并用藥報(bào)告表， 針對(duì)這些情況設(shè)計(jì)表格時(shí)需要特別小心。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，在表格上加上底紋，比其他任何單一特性都能更有效降低差錯(cuò)率。可以說(shuō)這是一個(gè)較難處理的問(wèn)題，但如果給與足夠的重視的話，還是能有效解決的。 CRA 有責(zé)任向研究機(jī)構(gòu)工作人員解釋怎樣在病例報(bào)告表上使用注解。另一方面，又可能找不到比注解更好的辦法來(lái)記載所發(fā)生的情況。病例報(bào)告表上的每一項(xiàng)資料都必須編碼、便于計(jì)算機(jī)錄入和分析，如CRA 工作手冊(cè) 果結(jié)果是注解，那么就需要翻譯轉(zhuǎn)化成編碼。有需要時(shí)可以包含一個(gè)“其他”選項(xiàng)，因?yàn)榭赡苡欣?。例如：假設(shè)該頁(yè)是收集 體格檢查和生命體征結(jié)果的，那么收集眼部檢查結(jié)果的模塊就不放應(yīng)在該頁(yè)中間。 另一個(gè)需要考慮是使用邏輯布局來(lái)排列表格上項(xiàng)目。從那以后，我們一直都將主要終點(diǎn)和其他關(guān)鍵數(shù)據(jù)都放在表格的上三分之一。有一次，在我們所完成的編寫(xiě)項(xiàng)目中，我們特別觀察了數(shù)據(jù)收集差錯(cuò)率、以及哪些因數(shù)導(dǎo)致出錯(cuò)。成直線排列，可便于輸入數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)遺漏。 字體大小 使用容易閱讀的字體和大小。對(duì)于每頁(yè)應(yīng)包含多少內(nèi)容，無(wú)法量化，需要個(gè)人判斷。 每頁(yè)的項(xiàng)目數(shù)量 為降低成本，可能會(huì)在每頁(yè)上放入盡可能多的項(xiàng)目?jī)?nèi)容。所有表格的頁(yè)腳都應(yīng)注明“保密”。在做版面設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮一些內(nèi)容： 頁(yè)眉和頁(yè)腳內(nèi)容 在所有表格上均應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)的頁(yè)眉內(nèi)容。 決定 CRF 的版面 如果有了模塊目錄，下一步就是決定哪些模塊適合本研究。例如：在一份病例報(bào)告表中，如果在不同地方要求填寫(xiě)同樣的數(shù)據(jù)，就不是一個(gè)好的設(shè)計(jì)，因?yàn)檫@樣一來(lái)，數(shù)據(jù)就有可能不一致。完成這點(diǎn)的最好辦法就是通篇閱讀試驗(yàn)方案、列出所有需要的數(shù)據(jù)、記住表格必須收集這些數(shù)據(jù)、這些數(shù)據(jù)還應(yīng)該便于進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆治?。針?duì)紙質(zhì)表格所討論的許多概念和原則也適用于電子表格。 正如我們這本書(shū)所寫(xiě)的，大部分的臨床試驗(yàn)仍然采用紙質(zhì) CRF。使用 EDC 時(shí)，數(shù)據(jù)可以錄入到申辦者提供、置于研究機(jī)構(gòu)的手提電腦內(nèi)，也可以將數(shù)據(jù)填入電子表格內(nèi)、通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)在申辦者和研究機(jī)構(gòu)間傳輸。 CRF 的媒介選擇 首先必須決定是用紙質(zhì)還是電子表格。 CRF 中使用的專業(yè)名詞 記住堅(jiān)持使用標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)名詞，這些名詞應(yīng)與醫(yī)生用的相似。在規(guī)劃新的研究時(shí)，設(shè)計(jì) CRF的人也可對(duì)照目錄查看哪些模塊適合該研究。在為某項(xiàng)研究CRA 工作手冊(cè) 制作了收集上述項(xiàng)目中某一項(xiàng)資料的文件則應(yīng)當(dāng)保存下來(lái)作為模板以備其他研究使用。有一些關(guān)于受試者的數(shù)據(jù)無(wú)論研究藥物 和疾病是什么通常都會(huì)收集，例如首頁(yè)信息，人口學(xué)資料，實(shí)驗(yàn)室檢查和體格檢查。這種方法，既有標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)點(diǎn)，又能捕捉和利用組織的經(jīng)驗(yàn)。合理利用時(shí)間的一個(gè)好方法是善于使用標(biāo)準(zhǔn)化方法。 下面討論制作高質(zhì)量的病例報(bào)告表的一些注意事項(xiàng)。 與時(shí)俱進(jìn)方能做出好的病例報(bào)告。從知識(shí)水平更高信息更靈通的那些中心獲得建議。利用以前公司（制作） CRF 的經(jīng)驗(yàn)需要一定的時(shí)間。然而，花費(fèi)時(shí)間設(shè)計(jì)好的表格將使你在研究過(guò)程中獲得極大方便。 病例報(bào)告表設(shè)計(jì)和制作 不幸的是，申辦者常常因?yàn)樗麄儧](méi)有對(duì) CRF 的設(shè)計(jì)和制作予以足夠的重視而導(dǎo)致嚴(yán)重問(wèn)題。但是， CRF 設(shè)計(jì)對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量非常重要，因此 CRA 應(yīng)當(dāng)知道 CRF 設(shè)計(jì)和制作過(guò)程中的問(wèn)題。 很多申辦者公司指定某些人或部門(mén)負(fù)責(zé)制作 CRF，也可能以合同方式外包給專業(yè)制作 CRF 的公司。但是，處理CRF 是臨床監(jiān)查員工作的一大部分，在臨床試驗(yàn)施行過(guò)程中扮演主要角色。 CRF 使數(shù)據(jù)收集達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化并確保數(shù)據(jù)滿足研究可能遇到的醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、法規(guī)和數(shù)據(jù)處理的需要。 方案寫(xiě)好后就可以制作病例報(bào)告表，下一節(jié)將討論相關(guān)的問(wèn)題。監(jiān)查員必須明白好的操作方案有哪些要素構(gòu)成及方案在研究中的重要性。 附錄中應(yīng)說(shuō)明研究者責(zé)任，包括對(duì)依從臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī) 范和申辦者標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求。 附錄 。 參考文獻(xiàn) 。如需要暴露于放射線則在本節(jié)應(yīng)當(dāng)說(shuō)明。 ? 說(shuō)明修改錯(cuò)誤的程序。如果備有詳細(xì)說(shuō)明則指出其位置（如研究手冊(cè)，附件等）。 11 章將具體討論關(guān)于不良事件的問(wèn)題。 ? 受試者情況出現(xiàn)標(biāo)志性的好轉(zhuǎn)或惡化時(shí)改變對(duì)其的處置的規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)明確指出 。 ? 適當(dāng)時(shí)，指定由誰(shuí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)并指出在整個(gè)研究過(guò)程中該評(píng)價(jià)者僅對(duì)某特定受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)或是對(duì)所有受試者評(píng)價(jià)。 ? 討論非標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具或程序的準(zhǔn)確度、精密度和相關(guān)性，可以適當(dāng)引用參考文獻(xiàn) ? 對(duì)需要進(jìn)行評(píng)估的特殊情況和需要使用特殊的設(shè)備進(jìn)行說(shuō)明。 ? 如果需要對(duì)某一操作程序或評(píng)估工具做具體說(shuō)明，可以考慮在本節(jié)中做一般描述而在附錄 中具體說(shuō)明。為避免混淆，術(shù)語(yǔ)和分類應(yīng)與病例報(bào)告表（ CRF）保持一致（參見(jiàn)本章“病例報(bào)告表”部分）。 臨床評(píng)估也應(yīng)在本節(jié)描述。 ? 若研究用藥需減量停藥，則需精確描述停藥過(guò)程，包括具體說(shuō)明劑量的調(diào)整和遵循的時(shí)間表。這是指較計(jì)劃隨訪CRA 工作手冊(cè) 時(shí)間提前或滯后的可接受的時(shí)間范圍，如計(jì)劃隨訪 日加減兩天。一般是指在某一評(píng)價(jià)周期內(nèi)初始給藥時(shí)間 ? 羅列并描述各研究階段內(nèi)的所有研究活動(dòng)，觀測(cè)結(jié)果和評(píng)價(jià) ? 如果非研究藥物在某一階段（通常是篩選期）需要停藥則需描述停藥的過(guò)程。表 1 是方案操作的計(jì)劃表范例。 表 1 方案操作計(jì)劃樣表 項(xiàng)目 基線期 第一周 第二周 第四周 第六周 結(jié)束（第八周） 知情同意書(shū) * 病史 * 體格檢查 * * * 實(shí)驗(yàn)室檢查 * * * * * * 心電圖 * * 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) * * 一般評(píng)價(jià) * * * * * * 安全性評(píng)估 * * * * * * 發(fā)藥 * * * * * 治療結(jié)束評(píng)估 * 研究操作與觀察 本節(jié)將給出每次隨訪所需要進(jìn)行的操作 。 若基于伴隨用藥進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)則應(yīng)在本節(jié)指出，并參考分析計(jì)劃。在允許伴隨用藥的情況下，應(yīng)提供如何應(yīng)用以及證明該藥品不會(huì)混淆治療效果的信息。 ? 確定劑量及方案的理論依據(jù) ? 根據(jù)情況調(diào)整劑量的操作程序 ? 依從性參數(shù)例如語(yǔ)序服用的天數(shù)等 CRA 工作手冊(cè) 伴隨用藥 本節(jié)論述對(duì)于伴隨治療包括非處方藥、草藥及維生素補(bǔ)充劑的要求。明確處置的持續(xù)時(shí)間，包括非用藥期或清洗期。靜脈注射方式給藥還要規(guī)定給藥速率。如果藥品需要重配則需要明確重配后的穩(wěn)定性也應(yīng)當(dāng)具體說(shuō)明。如果藥品中含有可能致受試者過(guò)敏的成分如乳糖應(yīng)當(dāng)指出。 試驗(yàn)用藥物信息 本節(jié)應(yīng)當(dāng)提供研究藥物以及所有參比藥物，包括安慰劑的信息。 替換 應(yīng)當(dāng)明確脫落的受試者是否可被替換，以及與替換相關(guān)的條件。 ? 需要以篩選期檢測(cè)結(jié)果作為基線值進(jìn)行組內(nèi)比較的，應(yīng)予以說(shuō)明。 CRA 工作手冊(cè) 試驗(yàn)方案 篩選 篩選過(guò)程 本節(jié)包括如下內(nèi)容： ? 所有篩選受試者入選該項(xiàng)研究所需的檢測(cè)、測(cè)試項(xiàng)目的說(shuō)明。 研究者有責(zé)任獲得倫理委員會(huì)關(guān)于知情同意書(shū)的許可。 知情同意書(shū)在前面的章節(jié)已經(jīng)詳細(xì)討論。知情同意有時(shí)直接在方案中描述，有時(shí)則置于附錄中。在篩選期合格后，必須首先簽署知情同意書(shū)，然后才可進(jìn)行其他操作。當(dāng)前應(yīng)用藥物的作用清除后，受試者才被允許進(jìn)入到臨床試驗(yàn)當(dāng)中。在此期間，需要進(jìn)一步進(jìn)行各種檢查（例如體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查），以最終確定受試者是否滿足入選標(biāo)準(zhǔn)。 明確相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) CRA 工作手冊(cè) 入選標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含自愿簽署知情同意書(shū) 允許與禁止使用的合并用藥 受試者排除標(biāo)準(zhǔn) 正在參加另外一項(xiàng)臨床研究，或在規(guī)定日期內(nèi)（例如 30 天）參加過(guò)另外一項(xiàng)臨床研究 此部分內(nèi)容還應(yīng)明確對(duì)受試者進(jìn)行入選標(biāo)準(zhǔn)判斷的確切實(shí)施時(shí)間，比如篩選期之前、篩選期之后或者洗脫期之后等等。也應(yīng)包括受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)（入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)）。如果需要還要包括破盲程序。試驗(yàn)?zāi)康脑谟诎l(fā)現(xiàn)差異性還是相似性也需進(jìn)行明確的說(shuō)明。 ? 研究目的：應(yīng)詳細(xì)描述主要目的和次要目的，并確定符合研究目的的結(jié)局變量。 安慰劑或?qū)φ账幍拿枋?，及其作用機(jī)理。 受試者的身份證明：門(mén)診或住院等。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型及主要結(jié)局變量的描述，包括其選 用的基本原理。例如：焦慮癥的 漢密爾頓評(píng)定量表(HAMA)。如果導(dǎo)言篇幅較大，應(yīng)加用副標(biāo)題。 ? 目錄：所有的方案都應(yīng)包括詳細(xì)的目錄。 中心數(shù)目：如果明確 ，應(yīng)記錄 ? 摘要：摘要是可選則性的。 受試者參與試驗(yàn)的時(shí)間周期：受試者參與臨床試驗(yàn)的總的周期，包括篩選和入組時(shí)間。 例如：隨機(jī)雙盲、固定劑量、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)藥物 : 包括：通用名或化合物的商品名 例如： 阿普唑侖 alprazolam (Xanax) 藥品規(guī)格： 給藥途徑：例如口服 服用劑量、方法：例如 ，每天 3 次 治療周期：用藥（試驗(yàn)藥品）給受試者的周期，如果治療不是連續(xù)的，可以這樣描述：例如：受試者將接受 10 周治療，隨后將接受兩周的單盲逐減周期。 受試人群：對(duì)于受試類型的一個(gè)簡(jiǎn)單的描述 例如：受試者是男性或女性，大于或等于 18 歲，診斷為焦慮紊亂綜合癥，CRA 工作手冊(cè)