【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 從而確定其化學(xué)性質(zhì) ) 一般選用：傅里葉變換紅外光譜、X射線衍射光譜、掃描電子顯微鏡、混合物顯微鏡成像、核磁共振、電感偶合等離子體焰矩和自動(dòng)應(yīng)答分析儀等。一般使用兩種或兩種以上的儀器可對(duì)潛在的污染物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。 3） 待清潔設(shè)備表面的材質(zhì) 在選擇清潔溶劑時(shí)必須考慮清潔溶劑及其揮發(fā)氣體將于哪些材質(zhì)直接接觸，確認(rèn)清潔溶劑和它的揮發(fā)氣體不會(huì)與待清潔設(shè)備和設(shè)備部件（如密封圈、管口和泵等） 的材質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以及清潔溶劑的揮發(fā)氣體對(duì)可能接觸的材質(zhì)的影響。 4） 清潔溶劑的使用方法 溶劑的性質(zhì)不同決定了其使用的方法不同。比如說(shuō)對(duì)于堿性較強(qiáng)的溶劑，最好選用在線清洗法（ CleanInPlace） ，這樣可避免清潔人員與清潔劑或其溶液的直接接觸而可能帶來(lái)的危險(xiǎn)：對(duì)于中性或是略堿性（ PH=710） 的溶劑可直接用手工清洗方法 .另外還有的清潔方法有：非在線清洗（ Clean OutInPlace） ；壓力噴淋；浸泡等 。 5） 水的影響 清潔溶劑大多用水作為稀釋液，水的一些理化性質(zhì)對(duì)清潔溶劑的用量及其效 果會(huì)有所影響，其中水的硬度影響是最大的，因此，生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)，要使用相應(yīng)的水，例如，生產(chǎn)注射劑的設(shè)備應(yīng)使用注射用水，制藥企業(yè)應(yīng)使用純化水設(shè)備。 6） 清潔劑對(duì)環(huán)境的影響 為了減少對(duì)環(huán)境的污染，通常應(yīng)選用磷含量低、中性或弱酸性或弱堿性的清5 潔溶劑。如果非的使用強(qiáng)酸或是強(qiáng)堿的溶劑時(shí)，那么在最后的工序中是必須將清洗液統(tǒng)一收集后通過(guò)調(diào)節(jié) PH的方法將溶液調(diào)至其規(guī)定的范圍方可排放。 將這些因素考慮在內(nèi)，我們?cè)谶x擇清潔劑時(shí)， 應(yīng)盡量選擇組成簡(jiǎn)單、成分確切的 物質(zhì)作為 清潔劑。 設(shè)備的拆卸 1）拆卸的一般規(guī)則和要求 ①拆卸前必須熟悉設(shè)備的各部分構(gòu)造和工作原理；②從實(shí)際出發(fā)，可不拆卸的盡量不拆，需要拆的一定拆；③使用正確的拆卸方法，高度注意安全；④拆卸時(shí)應(yīng)為裝配創(chuàng)造條件。 2） 設(shè)備的拆卸 拆裝不僅增加了修理的工作量，而且對(duì)零件的壽命也是有很大的影響。但對(duì)于不拆卸的部分必須經(jīng)過(guò)整體檢驗(yàn)，確保使用的質(zhì)量，否則會(huì)使隱患缺陷在使用中發(fā)生故障和事故，這是絕度不允許的。如果不能肯定內(nèi)部零件的技術(shù)狀態(tài)時(shí)，就必須拆卸檢查，以保證修理的質(zhì)量。①機(jī)械設(shè)備解體前，應(yīng)先切斷電源，擦洗外部并放出冷卻液和潤(rùn)滑油；②分解的順序一般是先附件后 主體，先外后內(nèi)，先上部后下部。拆卸時(shí)應(yīng)記住各零件的順序，以便于裝配（拆卸的順序大體上和裝配的順序相反，先裝的后拆）。③使用合理 的 工具和設(shè)備，避免猛敲狠打，嚴(yán)禁直接捶打機(jī)件的工作面。必須敲打時(shí)，應(yīng)使用木錘、銅錘或鉛錘，或墊以軟性材料（銅皮或銅棒）；④對(duì)不可拆卸的鏈接或拆卸后降低精度的結(jié)合件，不得已要拆卸時(shí)，應(yīng)盡量保護(hù)它的精度，特別是應(yīng)保護(hù)材料貴、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)的零件。 ⑤精密而又復(fù)雜的部件，應(yīng)畫出裝配草圖或傳動(dòng)系統(tǒng)圖，拆卸時(shí)還要作好標(biāo)記（順序和方位），以避免裝配的找正和調(diào)整的時(shí)間；⑥對(duì)于高精密度、低表面粗 糙度的零件，清洗后要土防銹油并用油紙包裝。對(duì)于細(xì)長(zhǎng)零件要懸掛，如平放，要用多個(gè)支撐點(diǎn)，以避免腐蝕和變形；⑦對(duì)液壓元件、潤(rùn)滑油孔應(yīng)加以堵塞保護(hù)，以免掉進(jìn)污物或塵屑；⑧各部件應(yīng)分箱放置，避免丟失和混淆。 設(shè)備的清洗 1）清洗對(duì)象 設(shè)備上的殘留物，一般指最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)中產(chǎn)生的其他物質(zhì)（如中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物或已知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等）。而大多情況下這些物質(zhì)的來(lái)源可歸納為三類物質(zhì)的污染產(chǎn)物。 ① 有效成份的交叉污染， 制藥設(shè)備由于前批次產(chǎn)品有效成份的殘存所造成的污染 ,包含相同產(chǎn)品及不同產(chǎn)品間的交叉污 染。 ② 不明物質(zhì)或成份污染， 制藥設(shè)備使用、維護(hù)、清洗過(guò)程中所采用的潤(rùn)滑油、化學(xué)清洗劑或清洗所用的工具如刷子、碎布等 ,均提供了潛在污染的機(jī)會(huì)。 ③ 微生物污染， 制藥設(shè)備的維護(hù)、清潔或停用狀態(tài) ,均可能提供微生物增殖的機(jī)會(huì) ,進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。 2） 清洗方式 設(shè)備清潔方法分為三種類型：手工的、半自動(dòng)的及全自動(dòng)的。手工清洗又稱為拆機(jī)洗，如灌裝機(jī)頭、軟管等拆洗，目前國(guó)內(nèi)大部分生產(chǎn)設(shè)備采用這種方法進(jìn)行清洗。半自動(dòng)清洗是指超聲波清洗。大型固定設(shè)備（系統(tǒng)）需采用在線清洗（ cleaning inpiacej,即 CIP）。 CIP指在一個(gè)規(guī)定時(shí)間內(nèi)，講一定溫度的清潔液和淋洗液以控制的流速通過(guò)待清洗的系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)，達(dá)到清潔的目的。 CIP系統(tǒng)可達(dá)到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。 3）清潔時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng) （ 1） 零件經(jīng)洗滌后應(yīng)立即用熱水沖洗，以防堿性溶液腐蝕零件表面 ； 6 （ 2） 零件經(jīng)洗滌，必須待干燥后涂以機(jī)油，以防生銹； （ 3） 在洗滌及運(yùn)送過(guò)程中，注意不要碰傷零件的已加工表面。洗滌后要注意使用油孔、油路暢通無(wú)阻礙并用木銷堵塞孔口，以防裝配前污物調(diào)入其中； （ 4） 清洗時(shí)，必須保持足夠的清洗時(shí)間，以保證徹底清洗油污； （ 5） 精密 零件和鋁合金件不易采用強(qiáng)堿性溶液浸洗。 設(shè)備的 消毒與滅菌 消毒就是殺死大多數(shù)病原微生物或者使之減少到一定程度的處理方式。在這個(gè)過(guò)程中有一部分細(xì)菌或病毒由于對(duì)熱源或者藥力的抗性而不被破壞，因此消毒只具有相對(duì)意義。滅菌是指殺死或去除物質(zhì)中的全部微生物，具有絕對(duì)意義。我們平常所說(shuō)的滅菌準(zhǔn)確的說(shuō)應(yīng)該稱為“殺菌”。消毒與滅菌從機(jī)理上看分為四種方法：干熱法、濕熱法、藥物法、電磁輻射法。由這四種基本方法衍生出適用范圍、使用效果相同的多種消毒和滅菌方法。 （一） 常用的消毒方法有：紫外線照射消毒、消毒劑消毒、 氣體消毒 （ 1） 紫外線照射消毒是電磁輻射法的一種。紫外線的滅菌只限于被照物得表面及空氣消毒。紫外線照射對(duì)不同細(xì)菌的殺菌率是不同的，因此，只有在一定的溫度照射下照射 。一般來(lái)說(shuō)影響紫外線照射效果的因素有： ① 環(huán)境溫度。環(huán)境溫度在 200C、相對(duì)濕度為 40%～ 60%的條件下，紫外燈的滅菌效果最好。 ② 照射角度與距離。每盞紫外燈一般對(duì)空氣的有效照射體積為 6～ 15m3。紫外線照射角度越大，其輻射強(qiáng)度越?。痪嚯x越大，強(qiáng)度越小。 ③ 燈的壽命。自外地的殺菌能力隨使用時(shí)間的增加而減退，國(guó)產(chǎn)紫外燈的平均壽命一般為 2020小時(shí)左右。為了達(dá)到對(duì)循環(huán)空氣消毒的目的，提高消毒效果，可采用氣相循環(huán)消毒。 （ 2） 消毒劑消毒是藥物法的一種。常用的消毒劑有新潔爾滅、戊二烷， 75%異丙醇、 75%乙醇等 。一般來(lái)說(shuō)，消毒劑僅對(duì)細(xì)菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。但據(jù)報(bào)道，利用消毒劑的協(xié)同殺菌作用，有較好的殺芽孢效果。消毒劑的消毒效果依賴微生物的種類、數(shù)目、物體表面光滑與否以及消毒劑的性質(zhì)。在應(yīng)用消毒劑消毒潔凈室時(shí)需注意： ?為了避免細(xì)菌對(duì)某一種消毒劑產(chǎn)生耐藥性，消毒劑使用一段時(shí)間后應(yīng)進(jìn)行更換 。?無(wú)菌用的消毒劑必須在層流工作臺(tái)上用 后方能使用。 （ 3） 氣體消毒，即采用消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來(lái)熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧乙烷、過(guò)氧乙酸、石碳酸等。其中： ?甲醛消毒是當(dāng)前潔凈室常用的一種消毒方式。當(dāng)相對(duì)濕度在 65%以上、溫度在 24～ 400C時(shí)，消毒效果達(dá)到最好。甲醛消毒操作可按照 GMP要求，用量按照消毒房間的體積（ 10g/m2）稱取。由于使用甲醛熏蒸會(huì)出現(xiàn)多聚甲醛的白色粉末，易附在廠房、設(shè)備、管道表面，且堵塞高效過(guò)濾器，而且甲醛熏蒸對(duì)風(fēng)管有一定的腐蝕。目前臭氧消毒已被越來(lái)越廣泛的應(yīng)用于潔凈室的消毒。 ?臭氧消毒是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種消毒方式。臭氧消毒具有高效、廣譜的特點(diǎn)，不僅可以殺死細(xì)菌、肝炎病毒、真菌等。對(duì)霉菌的殺菌效果也很好。由于不存在任何有毒殘留物，因此被稱為無(wú)污染消毒劑。臭氧需要安裝臭氧發(fā)生器，可采用循環(huán)局部滅菌，也可利用 HVAC系統(tǒng)通風(fēng)管，送回風(fēng)進(jìn)行消毒。臭氧消毒簡(jiǎn)便快捷。每日作空氣滅菌只需開機(jī) 1～ ，替代化學(xué)消毒劑熏蒸大消毒也只需 2～ 小時(shí)。由于其安全方便和消毒效果好的特點(diǎn)，臭氧消毒越來(lái)越被制藥企業(yè)所廣泛使用。 （二） 常用的滅菌方法有：高溫干燥滅菌、高壓蒸汽滅菌、氣體滅菌、放射性滅 菌等。 （ 1） 高溫滅菌法 利用高溫使微生物的蛋白質(zhì)及酶發(fā)生凝固或變性而死亡。這是應(yīng)用最廣泛而有7 效的滅菌方法，主要用于手術(shù)器械和物品的滅菌。 （ 2）高壓蒸氣滅菌法 用高溫加高壓滅菌，不僅可殺死一般的細(xì)菌，對(duì)細(xì)菌芽胞也有殺滅效果 ，是最可靠、應(yīng)用最普遍的物理滅菌法。主要用于能耐高溫的物品，如金屬器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡膠及一些藥物的滅菌。高壓蒸氣滅菌器的類型和樣式較多，如：①下排氣式壓力蒸氣滅菌器是普遍應(yīng)用的滅菌設(shè)備，壓力升至 （ ／ cm2），溫度達(dá) l21～ 126℃，維持 20～ 30分鐘，可達(dá)到滅菌目的。②脈動(dòng)真空壓力蒸氣滅菌器已成為目前最先進(jìn)的滅菌設(shè)備。滅菌條件要求：蒸氣壓力 （ ／ cm2），溫度達(dá) l32℃以上并維持 l0分鐘，即可殺死包括具有頑強(qiáng)抵抗力的細(xì)菌芽胞在內(nèi)的一切微生物。 高壓蒸氣滅菌的注意事項(xiàng)：①包裹不應(yīng)過(guò)大、過(guò)緊，一般應(yīng)小于 30cm 30cm 50cm；②高壓鍋內(nèi)的包裹不要排得太密，以免妨礙蒸氣透入，影響滅菌效果；③壓力、溫度和時(shí)間達(dá)到要求時(shí)，指示帶上和化學(xué)指示劑即應(yīng)出現(xiàn)已滅菌的色澤或狀態(tài)；④易燃，易爆物品，如碘仿，苯類等，禁用高壓蒸氣滅菌；⑤銳 性器械，如刀、剪不宜用此法滅菌，以免變鈍；⑥瓶裝液體滅菌時(shí)，要用玻璃紙和紗布包扎瓶口；如有橡皮塞時(shí)，應(yīng)插入針頭排氣；⑦應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，每次滅菌前，應(yīng)檢查安全閥的性能，以防壓力過(guò)高發(fā)生爆炸，保證安全使用；⑧注明滅菌日期和物品保存時(shí)限，一般可保留 l～ 2周。 （ 3）氣體滅菌法 氣體滅菌法 指采用氣態(tài)殺菌劑（如臭氧、環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸蒸汽等）進(jìn)行滅菌的方法。該法特別適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施的消毒。亦可用于粉末注射劑，但不適合于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有損害的場(chǎng)合。 （ 4） 輻射滅菌法 本法系指將滅菌產(chǎn)品置于適宜放射源輻射的 r射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。本法最常用的為 60Cor射線輻射滅菌。醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。 （ 5） 干熱滅菌法 本法系指物品于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中、利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品的滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。 干熱滅菌條件一般為 160— 170℃ *120min以上、 170— 180℃ *60min以上或 250℃ *45min以上，也可采用其他溫度和時(shí)間參數(shù) 。 設(shè)備清潔有效期 規(guī)程中應(yīng)該規(guī)定和驗(yàn)證兩次清潔之間的最長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)生產(chǎn)結(jié)束到開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間、連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間、已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間等都要做出規(guī)定。舉個(gè)例子，潔凈級(jí)別的不同那么潔凈有效期則不同，口服固體制劑車間（ 30萬(wàn)潔凈級(jí)別）容器具使用后清潔，其清潔有效期定為幾天更為合理，不銹鋼桶的有效期就是定為了 5天，超過(guò) 5天，使用前需要重新按規(guī)程清潔后方能使用。 清潔規(guī)程草案的要點(diǎn) 清洗規(guī)程草案中應(yīng)對(duì)易影響清潔效果穩(wěn)定的因素加以重點(diǎn)描述。如對(duì)從生產(chǎn)結(jié)束到清洗開始的時(shí)間應(yīng)有明確的規(guī)定，特別是用沖洗法清潔外用膏劑、懸浮劑、原料藥時(shí)更重要。因?yàn)楦稍锏臍埩粑飳?duì)清潔效果影響最大；在沖洗較長(zhǎng)的輸送管道時(shí)，應(yīng)對(duì)沖洗液的流速及時(shí)間有明確規(guī)定。清洗管道的閥門系統(tǒng)、投料口、觀察口等難清潔到的區(qū)域應(yīng)對(duì)操作規(guī)程作詳細(xì)的描述。對(duì)在線清洗循環(huán)的時(shí)間、攪拌的速度、沖洗液的次數(shù)、所用的清潔溶劑的量等應(yīng)作考察。如果是手動(dòng)或是半自動(dòng)清洗，清洗結(jié)晶罐時(shí)，首次8 用溶媒量是否要高于藥液高度等應(yīng)作考察 。此外還應(yīng)制作詳細(xì)的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮饕?guī)程，以減少人為操作偏差；設(shè)備清潔后，必須干燥，不能存水，否則易染菌或是生菌等 [1] 9 3 驗(yàn)證清洗規(guī)程草案 制定驗(yàn)證方