【文章內(nèi)容簡介】 從而確定其化學(xué)性質(zhì) ) 一般選用：傅里葉變換紅外光譜、X射線衍射光譜、掃描電子顯微鏡、混合物顯微鏡成像、核磁共振、電感偶合等離子體焰矩和自動應(yīng)答分析儀等。一般使用兩種或兩種以上的儀器可對潛在的污染物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。 3） 待清潔設(shè)備表面的材質(zhì) 在選擇清潔溶劑時必須考慮清潔溶劑及其揮發(fā)氣體將于哪些材質(zhì)直接接觸，確認(rèn)清潔溶劑和它的揮發(fā)氣體不會與待清潔設(shè)備和設(shè)備部件（如密封圈、管口和泵等） 的材質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，以及清潔溶劑的揮發(fā)氣體對可能接觸的材質(zhì)的影響。 4） 清潔溶劑的使用方法 溶劑的性質(zhì)不同決定了其使用的方法不同。比如說對于堿性較強的溶劑，最好選用在線清洗法（ CleanInPlace） ，這樣可避免清潔人員與清潔劑或其溶液的直接接觸而可能帶來的危險：對于中性或是略堿性（ PH=710） 的溶劑可直接用手工清洗方法 .另外還有的清潔方法有：非在線清洗（ Clean OutInPlace） ；壓力噴淋；浸泡等 。 5） 水的影響 清潔溶劑大多用水作為稀釋液，水的一些理化性質(zhì)對清潔溶劑的用量及其效 果會有所影響，其中水的硬度影響是最大的，因此，生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時，要使用相應(yīng)的水，例如，生產(chǎn)注射劑的設(shè)備應(yīng)使用注射用水，制藥企業(yè)應(yīng)使用純化水設(shè)備。 6） 清潔劑對環(huán)境的影響 為了減少對環(huán)境的污染，通常應(yīng)選用磷含量低、中性或弱酸性或弱堿性的清5 潔溶劑。如果非的使用強酸或是強堿的溶劑時，那么在最后的工序中是必須將清洗液統(tǒng)一收集后通過調(diào)節(jié) PH的方法將溶液調(diào)至其規(guī)定的范圍方可排放。 將這些因素考慮在內(nèi)，我們在選擇清潔劑時， 應(yīng)盡量選擇組成簡單、成分確切的 物質(zhì)作為 清潔劑。 設(shè)備的拆卸 1）拆卸的一般規(guī)則和要求 ①拆卸前必須熟悉設(shè)備的各部分構(gòu)造和工作原理；②從實際出發(fā)，可不拆卸的盡量不拆，需要拆的一定拆；③使用正確的拆卸方法，高度注意安全；④拆卸時應(yīng)為裝配創(chuàng)造條件。 2） 設(shè)備的拆卸 拆裝不僅增加了修理的工作量，而且對零件的壽命也是有很大的影響。但對于不拆卸的部分必須經(jīng)過整體檢驗，確保使用的質(zhì)量，否則會使隱患缺陷在使用中發(fā)生故障和事故，這是絕度不允許的。如果不能肯定內(nèi)部零件的技術(shù)狀態(tài)時，就必須拆卸檢查，以保證修理的質(zhì)量。①機械設(shè)備解體前，應(yīng)先切斷電源，擦洗外部并放出冷卻液和潤滑油；②分解的順序一般是先附件后 主體，先外后內(nèi)，先上部后下部。拆卸時應(yīng)記住各零件的順序，以便于裝配（拆卸的順序大體上和裝配的順序相反，先裝的后拆）。③使用合理 的 工具和設(shè)備，避免猛敲狠打，嚴(yán)禁直接捶打機件的工作面。必須敲打時，應(yīng)使用木錘、銅錘或鉛錘，或墊以軟性材料（銅皮或銅棒）；④對不可拆卸的鏈接或拆卸后降低精度的結(jié)合件，不得已要拆卸時，應(yīng)盡量保護(hù)它的精度，特別是應(yīng)保護(hù)材料貴、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生產(chǎn)周期長的零件。 ⑤精密而又復(fù)雜的部件，應(yīng)畫出裝配草圖或傳動系統(tǒng)圖，拆卸時還要作好標(biāo)記（順序和方位），以避免裝配的找正和調(diào)整的時間；⑥對于高精密度、低表面粗 糙度的零件，清洗后要土防銹油并用油紙包裝。對于細(xì)長零件要懸掛，如平放，要用多個支撐點，以避免腐蝕和變形；⑦對液壓元件、潤滑油孔應(yīng)加以堵塞保護(hù)，以免掉進(jìn)污物或塵屑；⑧各部件應(yīng)分箱放置，避免丟失和混淆。 設(shè)備的清洗 1）清洗對象 設(shè)備上的殘留物，一般指最終產(chǎn)品、活性成分或在生產(chǎn)中產(chǎn)生的其他物質(zhì)（如中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物或已知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等）。而大多情況下這些物質(zhì)的來源可歸納為三類物質(zhì)的污染產(chǎn)物。 ① 有效成份的交叉污染， 制藥設(shè)備由于前批次產(chǎn)品有效成份的殘存所造成的污染 ,包含相同產(chǎn)品及不同產(chǎn)品間的交叉污 染。 ② 不明物質(zhì)或成份污染， 制藥設(shè)備使用、維護(hù)、清洗過程中所采用的潤滑油、化學(xué)清洗劑或清洗所用的工具如刷子、碎布等 ,均提供了潛在污染的機會。 ③ 微生物污染， 制藥設(shè)備的維護(hù)、清潔或停用狀態(tài) ,均可能提供微生物增殖的機會 ,進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。 2） 清洗方式 設(shè)備清潔方法分為三種類型：手工的、半自動的及全自動的。手工清洗又稱為拆機洗，如灌裝機頭、軟管等拆洗，目前國內(nèi)大部分生產(chǎn)設(shè)備采用這種方法進(jìn)行清洗。半自動清洗是指超聲波清洗。大型固定設(shè)備（系統(tǒng)）需采用在線清洗（ cleaning inpiacej,即 CIP）。 CIP指在一個規(guī)定時間內(nèi)，講一定溫度的清潔液和淋洗液以控制的流速通過待清洗的系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)，達(dá)到清潔的目的。 CIP系統(tǒng)可達(dá)到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。 3）清潔時應(yīng)注意的事項 （ 1） 零件經(jīng)洗滌后應(yīng)立即用熱水沖洗，以防堿性溶液腐蝕零件表面 ； 6 （ 2） 零件經(jīng)洗滌，必須待干燥后涂以機油，以防生銹； （ 3） 在洗滌及運送過程中，注意不要碰傷零件的已加工表面。洗滌后要注意使用油孔、油路暢通無阻礙并用木銷堵塞孔口，以防裝配前污物調(diào)入其中； （ 4） 清洗時，必須保持足夠的清洗時間，以保證徹底清洗油污； （ 5） 精密 零件和鋁合金件不易采用強堿性溶液浸洗。 設(shè)備的 消毒與滅菌 消毒就是殺死大多數(shù)病原微生物或者使之減少到一定程度的處理方式。在這個過程中有一部分細(xì)菌或病毒由于對熱源或者藥力的抗性而不被破壞，因此消毒只具有相對意義。滅菌是指殺死或去除物質(zhì)中的全部微生物，具有絕對意義。我們平常所說的滅菌準(zhǔn)確的說應(yīng)該稱為“殺菌”。消毒與滅菌從機理上看分為四種方法：干熱法、濕熱法、藥物法、電磁輻射法。由這四種基本方法衍生出適用范圍、使用效果相同的多種消毒和滅菌方法。 （一） 常用的消毒方法有：紫外線照射消毒、消毒劑消毒、 氣體消毒 （ 1） 紫外線照射消毒是電磁輻射法的一種。紫外線的滅菌只限于被照物得表面及空氣消毒。紫外線照射對不同細(xì)菌的殺菌率是不同的，因此，只有在一定的溫度照射下照射 。一般來說影響紫外線照射效果的因素有： ① 環(huán)境溫度。環(huán)境溫度在 200C、相對濕度為 40%～ 60%的條件下，紫外燈的滅菌效果最好。 ② 照射角度與距離。每盞紫外燈一般對空氣的有效照射體積為 6～ 15m3。紫外線照射角度越大，其輻射強度越??；距離越大，強度越小。 ③ 燈的壽命。自外地的殺菌能力隨使用時間的增加而減退，國產(chǎn)紫外燈的平均壽命一般為 2020小時左右。為了達(dá)到對循環(huán)空氣消毒的目的，提高消毒效果，可采用氣相循環(huán)消毒。 （ 2） 消毒劑消毒是藥物法的一種。常用的消毒劑有新潔爾滅、戊二烷， 75%異丙醇、 75%乙醇等 。一般來說，消毒劑僅對細(xì)菌繁殖體有效，并不能殺死芽孢。但據(jù)報道，利用消毒劑的協(xié)同殺菌作用，有較好的殺芽孢效果。消毒劑的消毒效果依賴微生物的種類、數(shù)目、物體表面光滑與否以及消毒劑的性質(zhì)。在應(yīng)用消毒劑消毒潔凈室時需注意： ?為了避免細(xì)菌對某一種消毒劑產(chǎn)生耐藥性，消毒劑使用一段時間后應(yīng)進(jìn)行更換 。?無菌用的消毒劑必須在層流工作臺上用 后方能使用。 （ 3） 氣體消毒，即采用消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環(huán)氧乙烷、過氧乙酸、石碳酸等。其中： ?甲醛消毒是當(dāng)前潔凈室常用的一種消毒方式。當(dāng)相對濕度在 65%以上、溫度在 24～ 400C時，消毒效果達(dá)到最好。甲醛消毒操作可按照 GMP要求，用量按照消毒房間的體積（ 10g/m2）稱取。由于使用甲醛熏蒸會出現(xiàn)多聚甲醛的白色粉末，易附在廠房、設(shè)備、管道表面，且堵塞高效過濾器，而且甲醛熏蒸對風(fēng)管有一定的腐蝕。目前臭氧消毒已被越來越廣泛的應(yīng)用于潔凈室的消毒。 ?臭氧消毒是近年來發(fā)展起來的一種消毒方式。臭氧消毒具有高效、廣譜的特點，不僅可以殺死細(xì)菌、肝炎病毒、真菌等。對霉菌的殺菌效果也很好。由于不存在任何有毒殘留物，因此被稱為無污染消毒劑。臭氧需要安裝臭氧發(fā)生器，可采用循環(huán)局部滅菌，也可利用 HVAC系統(tǒng)通風(fēng)管，送回風(fēng)進(jìn)行消毒。臭氧消毒簡便快捷。每日作空氣滅菌只需開機 1～ ，替代化學(xué)消毒劑熏蒸大消毒也只需 2～ 小時。由于其安全方便和消毒效果好的特點，臭氧消毒越來越被制藥企業(yè)所廣泛使用。 （二） 常用的滅菌方法有：高溫干燥滅菌、高壓蒸汽滅菌、氣體滅菌、放射性滅 菌等。 （ 1） 高溫滅菌法 利用高溫使微生物的蛋白質(zhì)及酶發(fā)生凝固或變性而死亡。這是應(yīng)用最廣泛而有7 效的滅菌方法，主要用于手術(shù)器械和物品的滅菌。 （ 2）高壓蒸氣滅菌法 用高溫加高壓滅菌，不僅可殺死一般的細(xì)菌，對細(xì)菌芽胞也有殺滅效果 ，是最可靠、應(yīng)用最普遍的物理滅菌法。主要用于能耐高溫的物品，如金屬器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡膠及一些藥物的滅菌。高壓蒸氣滅菌器的類型和樣式較多，如：①下排氣式壓力蒸氣滅菌器是普遍應(yīng)用的滅菌設(shè)備，壓力升至 （ ／ cm2），溫度達(dá) l21～ 126℃，維持 20～ 30分鐘，可達(dá)到滅菌目的。②脈動真空壓力蒸氣滅菌器已成為目前最先進(jìn)的滅菌設(shè)備。滅菌條件要求：蒸氣壓力 （ ／ cm2），溫度達(dá) l32℃以上并維持 l0分鐘，即可殺死包括具有頑強抵抗力的細(xì)菌芽胞在內(nèi)的一切微生物。 高壓蒸氣滅菌的注意事項：①包裹不應(yīng)過大、過緊，一般應(yīng)小于 30cm 30cm 50cm；②高壓鍋內(nèi)的包裹不要排得太密，以免妨礙蒸氣透入，影響滅菌效果；③壓力、溫度和時間達(dá)到要求時，指示帶上和化學(xué)指示劑即應(yīng)出現(xiàn)已滅菌的色澤或狀態(tài)；④易燃，易爆物品，如碘仿，苯類等，禁用高壓蒸氣滅菌；⑤銳 性器械，如刀、剪不宜用此法滅菌，以免變鈍；⑥瓶裝液體滅菌時，要用玻璃紙和紗布包扎瓶口；如有橡皮塞時，應(yīng)插入針頭排氣；⑦應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，每次滅菌前，應(yīng)檢查安全閥的性能，以防壓力過高發(fā)生爆炸，保證安全使用；⑧注明滅菌日期和物品保存時限，一般可保留 l～ 2周。 （ 3）氣體滅菌法 氣體滅菌法 指采用氣態(tài)殺菌劑（如臭氧、環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸蒸汽等）進(jìn)行滅菌的方法。該法特別適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施的消毒。亦可用于粉末注射劑，但不適合于對產(chǎn)品質(zhì)量有損害的場合。 （ 4） 輻射滅菌法 本法系指將滅菌產(chǎn)品置于適宜放射源輻射的 r射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進(jìn)行電離輻射而達(dá)到殺滅微生物的方法。本法最常用的為 60Cor射線輻射滅菌。醫(yī)療器械、容器、生產(chǎn)輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。 （ 5） 干熱滅菌法 本法系指物品于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中、利用干熱空氣達(dá)到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品的滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥、液狀石蠟等均可采用本法滅菌。 干熱滅菌條件一般為 160— 170℃ *120min以上、 170— 180℃ *60min以上或 250℃ *45min以上，也可采用其他溫度和時間參數(shù) 。 設(shè)備清潔有效期 規(guī)程中應(yīng)該規(guī)定和驗證兩次清潔之間的最長時間。對生產(chǎn)結(jié)束到開始清潔的最長時間、連續(xù)生產(chǎn)的最長時間、已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間等都要做出規(guī)定。舉個例子，潔凈級別的不同那么潔凈有效期則不同，口服固體制劑車間（ 30萬潔凈級別）容器具使用后清潔，其清潔有效期定為幾天更為合理，不銹鋼桶的有效期就是定為了 5天，超過 5天，使用前需要重新按規(guī)程清潔后方能使用。 清潔規(guī)程草案的要點 清洗規(guī)程草案中應(yīng)對易影響清潔效果穩(wěn)定的因素加以重點描述。如對從生產(chǎn)結(jié)束到清洗開始的時間應(yīng)有明確的規(guī)定，特別是用沖洗法清潔外用膏劑、懸浮劑、原料藥時更重要。因為干燥的殘留物對清潔效果影響最大；在沖洗較長的輸送管道時，應(yīng)對沖洗液的流速及時間有明確規(guī)定。清洗管道的閥門系統(tǒng)、投料口、觀察口等難清潔到的區(qū)域應(yīng)對操作規(guī)程作詳細(xì)的描述。對在線清洗循環(huán)的時間、攪拌的速度、沖洗液的次數(shù)、所用的清潔溶劑的量等應(yīng)作考察。如果是手動或是半自動清洗，清洗結(jié)晶罐時，首次8 用溶媒量是否要高于藥液高度等應(yīng)作考察 。此外還應(yīng)制作詳細(xì)的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮饕?guī)程，以減少人為操作偏差；設(shè)備清潔后，必須干燥，不能存水，否則易染菌或是生菌等 [1] 9 3 驗證清洗規(guī)程草案 制定驗證方