【正文】 畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)（論 文） 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 教 學(xué) 系： 化學(xué)與制藥工程 系 學(xué)號(hào) 10310507122 畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )任務(wù)書(shū) 學(xué)生姓名 專(zhuān)業(yè)班級(jí) 制藥 1071 指導(dǎo)教師 工作單位 化學(xué)與制藥工程系 設(shè)計(jì) (論文 )題目 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 設(shè)計(jì)（論文）主要內(nèi)容： 設(shè)備的清潔是指在某種條件下，用一種或 一套清洗方法，清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度。設(shè)備的清潔驗(yàn)證，是企業(yè)對(duì)其制定的設(shè)備清潔規(guī)程草案科學(xué)性、合理性、合法性（符合清潔標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。優(yōu)化、合理的清潔驗(yàn)證是產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的重要保證。本課題通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)清洗方法的選擇、清洗規(guī)程草案的制定、清洗規(guī)程草案的驗(yàn)證、驗(yàn)證方法的驗(yàn)證、清潔合格標(biāo)準(zhǔn)的制定等方面進(jìn)行歸納分析，為藥品生產(chǎn)企業(yè)的清潔驗(yàn)證提供新方法和新思路。 要求完成的主要任務(wù)及其時(shí)間安排 : 主要任務(wù)： ① 學(xué)習(xí)國(guó) 內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的檢索方法。 ② 通過(guò)查閱文獻(xiàn) ，了解驗(yàn)證的定義， 設(shè)備清潔驗(yàn)證的必要性 ，清洗方法的選擇、清洗規(guī)程草案的制定、清洗規(guī)程草案的驗(yàn)證、驗(yàn)證方法的驗(yàn)證、清潔合格標(biāo)準(zhǔn)的制定等。 ③ 了解各類(lèi)制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證方法，以典型劑型制藥設(shè)備為例，說(shuō)明其清潔驗(yàn)證相關(guān)方面內(nèi)容。 進(jìn)度安排： 2020年 12月 27～ 2020年 1月 20日 收集資料文獻(xiàn)，完成開(kāi)題報(bào)告。 2020 年 3 月 7日～ 5月 13日 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，整理并撰寫(xiě)畢業(yè)論文初稿，定期交論文指導(dǎo)老師審查。 2020年 5月 14日 ～ 5月 27日 在指導(dǎo)老師指導(dǎo)下修改、完善畢業(yè)論文。 2020年 5月 28日 ～ 6月 10日 準(zhǔn)備畢業(yè)論文答辯相關(guān)事宜、完成論文答辯。 必讀參考資料： [1] 陳伙德，羅燕平 .凍干粉針劑配制灌裝系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證 .中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 ,2020,41(9): 704708. [2] 曾慧蘭 .高效濕法制粒機(jī)的清潔驗(yàn)證 .海峽藥學(xué)， 2020,22(3):2425. [3] 左敏 .固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證 .中國(guó)制藥裝備， 2020,8(8):3033. [4] 黎陽(yáng) . 淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證 .中國(guó)藥事 ,2020,22(8):654656. [5] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制定 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,24(5):452453. [6] 陳雯秋 .清潔驗(yàn)證中分析方法的驗(yàn)證 .中國(guó)藥業(yè)， 2020,14(4):1718. [7] 程艷 .制藥企業(yè)工藝設(shè)備的清潔規(guī)程及清潔驗(yàn)證 .中國(guó)藥業(yè)， 2020,15(9):1920. [8] 韓玉華 .制藥設(shè)備污染源及清潔驗(yàn)證指標(biāo) .山東醫(yī)藥工， 2020,22(6):50. [9] 劉華本 .制藥設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵步驟 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2020,28(5):681683. [10] W illiam E,Hall M. Determining appropriate acceptance criteria for cleaning programs[J]. J Valid Technol,2020,10(2):120. [11] Herbert J,Kaiser PhD,Bruce of analytical methods used in cleaning validation[J].J Valid Technol,2020,10(3):219. 指導(dǎo)教師簽名： 教研室主任簽名： 畢業(yè)設(shè)計(jì) (論文 )開(kāi)題報(bào)告 題目 制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證 1．目的及意義（含國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀分析）： 通過(guò)對(duì)一些制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證情況的現(xiàn)狀調(diào)查，總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)目前主要存在以下問(wèn)題：①企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)對(duì)驗(yàn)證重視度不夠，沒(méi)有認(rèn)識(shí)到清潔驗(yàn)證的必要性，把驗(yàn)證工作當(dāng)成是應(yīng)付 GMP認(rèn)證和檢查的臨時(shí)任務(wù)；②企業(yè)人員對(duì)清潔驗(yàn)證方法和程序認(rèn)識(shí)模糊，特別是最低殘留量限度如何界定，概念不清；③清潔驗(yàn)證費(fèi)時(shí)費(fèi)力，部分責(zé)任心不強(qiáng)的人員不能真正嚴(yán)格按要求實(shí)施；④藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì) 清潔驗(yàn)證重視度和檢查力度不夠，不能夠給企業(yè)很好的指導(dǎo)，各個(gè)企業(yè)只是“摸著石頭過(guò)河”，企業(yè)在 GMP認(rèn)證或檢查時(shí)，容易蒙混過(guò)關(guān)。 由此得出，對(duì)清潔驗(yàn)證的認(rèn)識(shí)和技術(shù)要求是其重要的一環(huán)。清潔驗(yàn)證是針對(duì)清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，證明按清潔規(guī)程清潔的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對(duì)特定的產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔規(guī)程是否適用該產(chǎn)品的清洗方法和程序進(jìn)行驗(yàn)證，其次多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備時(shí)，本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的安全和療效。如果多個(gè) 產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同一清洗程序進(jìn)行清潔，則可按需要選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證。制藥企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品原輔材料的溶解性、活性、毒性、穩(wěn)定性及清洗使用的清潔劑等情況加以綜合分析，選擇作為最低殘留量的物質(zhì)和計(jì)算出其安全指標(biāo)。少量有機(jī)物殘留及水分能促進(jìn)微生物生長(zhǎng)，可能經(jīng)一段時(shí)問(wèn)后產(chǎn)品才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，還應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔后監(jiān)測(cè)清潔驗(yàn)證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長(zhǎng)時(shí)間。制藥設(shè)備最低殘留量標(biāo)準(zhǔn)是指經(jīng)過(guò)清洗后的設(shè)備中的殘留物 (包括微生物 )量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。由于最 低殘留量的合格標(biāo)準(zhǔn)目前沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，企業(yè)可通過(guò)擦拭法和淋洗液法這兩種清潔驗(yàn)證較廣泛使用的方法，再根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。總之，制藥設(shè)備清潔是保證藥品安全有效的重要措施。 2．基本內(nèi)容和技術(shù)方案： 設(shè)備的清潔是指在某種條件下，用一種或一套清洗方法，清除殘留在設(shè)備上可見(jiàn)及不可見(jiàn)產(chǎn)品組分的過(guò)程，并達(dá)到可接受的殘留限度。設(shè)備的清潔驗(yàn)證，是企業(yè)對(duì)其制定的設(shè)備清潔規(guī)程草案科學(xué)性、合理性、合法性 (符合清潔標(biāo)準(zhǔn) )進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。 ⑴ 根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)選擇標(biāo)記物 和清潔溶劑 對(duì)清潔標(biāo)記物的選擇，一般選產(chǎn)品組中溶解度小、活性或毒性高的成分作為清潔標(biāo)記物。而有效的清潔溶劑，則根據(jù)產(chǎn)品組及其標(biāo)記物的性質(zhì)選擇。 ⑵ 根據(jù)設(shè)備評(píng)估選擇清洗方法 藥品專(zhuān)用設(shè)備通常不需殘留驗(yàn)證，只做微生物的清潔驗(yàn)證。對(duì)于共用設(shè)備必須做殘留確認(rèn)，方法有擦洗法及沖洗法等。 ⑶ 清洗規(guī)程草案 首先，通過(guò)了解清洗規(guī)程草案內(nèi)容、清潔規(guī)程草案的要點(diǎn)，制定清洗規(guī)程草案；其次，根據(jù)樣品的性質(zhì)，選用擦洗法或者是沖洗法對(duì)樣品進(jìn)行采集，分析得出制劑殘留物的含量，看是否在清潔標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，若在，則說(shuō)明制定的清洗規(guī)程草案符合要 求，可投入使用。 殘留限量 =安全日攝用量下批產(chǎn)品含最少制劑數(shù) 下批產(chǎn)品折算成最少制劑數(shù) =最小批產(chǎn)量／最大日劑量 ⑷ 驗(yàn)證檢驗(yàn)方法及結(jié)果 準(zhǔn)備至少五個(gè)覆蓋中間濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（建議在分析方法濃度的 50%150%范圍內(nèi)），相關(guān)系數(shù)不得小于 。在室溫和光照 48小時(shí)內(nèi)考察標(biāo)記物溶液，如果穩(wěn)定性較低，則檢測(cè)應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間 范圍內(nèi)完成，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。反復(fù)試驗(yàn)至少三次，分析測(cè)試的數(shù)據(jù)符合規(guī)定的殘留限度標(biāo)準(zhǔn)，判定為符合；如果結(jié)果超出殘留限度則必須進(jìn)行調(diào)查糾偏。 ⑸ 考察清潔有效期 按規(guī)定的取樣方法對(duì)清潔 后的容器和設(shè)備都進(jìn)行清潔有效期考察。 3．進(jìn)度安排： 2020年 3月 7日～ 5月 13日 查閱相關(guān)文獻(xiàn)，整理并撰寫(xiě)畢業(yè)論文初稿，定期交論文指導(dǎo)老師審查。 2020年 5月 14日 ～ 5月 27日 在指導(dǎo)老師指導(dǎo)下修改、完善畢業(yè)論文。 2020年 5月 28日 ～ 6月 10日 準(zhǔn)備畢業(yè)論文答辯相關(guān)事宜、完成論文答辯。 4．指導(dǎo)老師意見(jiàn)： 該選題具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，學(xué)生通過(guò)查閱文獻(xiàn)結(jié)合在藥企實(shí)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，掌握制藥設(shè)備驗(yàn)證相關(guān)理論知識(shí)，思路清晰，重點(diǎn)突出，通過(guò)努力，能夠完成課題，達(dá)到預(yù)期的目 標(biāo)。同意開(kāi)題。 指導(dǎo)教師簽名： 年 月 日 注： 1. 開(kāi)題報(bào)告應(yīng)根據(jù)教師下發(fā)的畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）任務(wù)書(shū)，在教師的指導(dǎo)下由學(xué)生獨(dú)立撰寫(xiě)，在畢業(yè)設(shè)計(jì)開(kāi)始后三周內(nèi)完成； 2．設(shè)計(jì)的目的及意義至少 800 字，基本內(nèi)容和技術(shù)方案至少 400字； 3．指導(dǎo)教師意見(jiàn)應(yīng)從選題的理論或?qū)嶋H價(jià)值出發(fā)，闡述學(xué)生利用的知識(shí)、原理、建立的模型正確與否、學(xué)生的論證充分否、學(xué)生能否完成課題，達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。 鄭 重 聲 明 本人鄭重聲明：所呈 交的論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注引用的內(nèi)容外，本論文不包括任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)的成果作品。本人完全意識(shí)到本聲明的法律后果由本人承擔(dān)。 本人簽名： 日期： 目 錄 摘 要 ............................................................................... 1 ABSTRACT ............................................................................. 2 1 緒論 ............................................................................... 3 清潔驗(yàn)證的現(xiàn)狀 ................................................................... 3 清潔驗(yàn)證的目的及意義 ............................................................. 3 2 清潔驗(yàn)證清洗規(guī)程草案的制定 ......................................................... 4 清洗規(guī)程草案的內(nèi)容 ............................................................... 4 清潔的目的 ..................................................................... 4 選擇清潔溶劑 ................................................................... 4 設(shè)備的拆卸 ..................................................................... 5 設(shè)備的清洗 ..................................................................... 5 設(shè)備的消毒與滅菌 ...........