化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則doc17-質(zhì)量工具(編輯修改稿)
2024-09-22 17:01 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 性，而后者重點(diǎn)要求驗(yàn)證專屬性、 準(zhǔn)確度 、 定量限。 三、 方法 驗(yàn)證涉及 的 三 個(gè) 主要 方面 （一） 需要驗(yàn)證的 檢測(cè)項(xiàng)目 檢測(cè)項(xiàng)目是為控制 藥 品質(zhì)量，保證安全有效而設(shè)定的測(cè)試項(xiàng)目。根據(jù) 檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定目的和驗(yàn)證內(nèi)容的不同要求， 本指導(dǎo)原則 將需驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目分為鑒別、雜質(zhì)檢查（ 限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn) ）、定量 測(cè)定 （含量測(cè)定、溶出 度、釋放度 等）、其他特定檢測(cè)項(xiàng)目等四類。 鑒別的目的在于判定被分析物是目 標(biāo)化合物，而非其它物質(zhì)，用于鑒別的分析方法要求具有較強(qiáng)的專屬性。 雜質(zhì)檢查主要用于控制主成分以外的雜質(zhì)， 如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)等。雜質(zhì)檢查 可分為限度試驗(yàn)和定量試驗(yàn)兩種情況。 用于 限度試驗(yàn)的 分析方法驗(yàn)證側(cè)重 專屬性和 檢測(cè)限。 用于定量試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度和定量限。 定量 測(cè)定 包括含量測(cè)定、制劑的溶出度測(cè)定等，由于此類項(xiàng)目對(duì)準(zhǔn)確性要求較高，故所采用的分析方法要求具有一定的專屬性 、 準(zhǔn)確 度 和 線性 。 3 其他特定檢測(cè)項(xiàng)目包括粒徑分布、旋光度、分子量分布等，由于這些檢測(cè)項(xiàng)目的要求與鑒別、雜質(zhì)檢查、定量 測(cè)定 等有所不同， 對(duì)于這些項(xiàng)目的分析方法驗(yàn)證應(yīng)有不同的要求。 （二） 分析方法 本指導(dǎo)原則所指分析方法是為完成上述各檢測(cè)項(xiàng)目而設(shè)定和 建立的測(cè)試 方法，一般包括分析 方法原理 、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用 性試驗(yàn)、供試品 溶液 制備、對(duì)照 品 溶液制備、測(cè)定、計(jì)算及測(cè)試 結(jié)果的報(bào)告等。 測(cè)試 方法可采用 化學(xué)分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點(diǎn)，同一測(cè)試方法可 用于不同的檢測(cè)項(xiàng)目，但驗(yàn)證內(nèi)容可不相同。 （三） 驗(yàn)證內(nèi)容 驗(yàn)證內(nèi)容包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。 四、 方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容 （一） 專屬 性 專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠 正 確 鑒定、 檢出 被分析物質(zhì)的特性。 通常， 鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法 中 均應(yīng)考察其專屬性。如采用的方法不夠?qū)伲瑧?yīng)采用多個(gè)方法予以補(bǔ)充。 鑒別反應(yīng) 鑒別試驗(yàn)應(yīng)確證被分析物符合其特征。專屬性試驗(yàn)要求證明能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分，需確證含被分析物的 供試 品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成分的 陰性對(duì)照 呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。 雜質(zhì)檢查 4 作為純度檢查，所采用的分析方法應(yīng)確?？蓹z出被分析物中雜質(zhì) 的含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、 有機(jī) 溶劑等。因此雜質(zhì)檢查要求分析方法有一定的專屬性。 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度。 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過(guò)與另一種已證明合 理但 分離 或檢測(cè) 原理不同、 或 具較 強(qiáng)分辨能力 的 方法進(jìn)行結(jié)果比較來(lái)確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。 含量測(cè)定 含量測(cè)定目的是得到 供試 品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。 在雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于主成分含量測(cè)定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料， 考察測(cè)定結(jié)果 是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的 供 試 品 比較測(cè)定結(jié)果。 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，比對(duì)兩種方法測(cè)定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測(cè)定比較測(cè)定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測(cè)定成分的色譜峰中不包含其他成分。 （ 二） 線性 線 性系指在設(shè)計(jì)的 測(cè)定 范圍內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果與 供 試 品 中被分析物的濃度（量）直接呈 線性 關(guān)系的 程度 。 線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量 試驗(yàn) 和含量測(cè)5 定均需要驗(yàn)證線性。 應(yīng)在設(shè)計(jì)的 測(cè)定 范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測(cè)物質(zhì)濃度系列進(jìn)行測(cè)定，至少制備 5個(gè)濃度。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。 必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算，并說(shuō)明依據(jù)。 （三） 范圍 范圍系指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和 線性，測(cè)試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。 范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究 開(kāi)始 前 應(yīng) 確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法。可以采用 符合要求的原料藥 配制成不同的濃度，按照相應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。 范圍通常用與分析方法的測(cè)試結(jié)果相同的單位（如百分濃度）表達(dá)。涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要 對(duì)范圍進(jìn)行 驗(yàn)證，如含量測(cè)定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質(zhì)定量 試驗(yàn) 等。 范圍應(yīng)根據(jù)劑型和 （或） 檢測(cè)項(xiàng)目的要求確定。 含量測(cè)定 范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的 80％～ 100％ 或更寬 。 制劑含量均勻度 范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的 70％～ 130％。 根據(jù)劑型特點(diǎn)，如氣霧劑、噴霧劑，必要時(shí)，范圍可適當(dāng)放寬。 溶出度 或 釋放度 對(duì)于溶出度，范圍應(yīng)為限度的177。 20％；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的 20％6 至上限的 +20％。 對(duì)于釋放度，如規(guī)定限度范圍 為 ， 從 1小時(shí)后為 20％至 24小時(shí)后為 90％，則驗(yàn)證范圍應(yīng)為 0～ 110％。 雜質(zhì) 雜質(zhì)測(cè)定時(shí)，范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測(cè) 結(jié)果 ，擬訂出規(guī)定限度的177。 20％。如果含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用 面積 歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的 20％至含量限度（或上限）的 +20％。 （四） 準(zhǔn)確度 準(zhǔn)確度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或 認(rèn)可的參考值之間接近的程度。有時(shí)也稱真實(shí)度。 一
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