化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則doc17-質(zhì)量工具(參考版)
2024-08-21 17:01本頁面
【正文】 七 、 與其他指導原則的關(guān)聯(lián)性問題 本指導原則與質(zhì)量標準建立、有機溶劑研究、雜質(zhì)研究等相關(guān)指導原則具有相關(guān)性，不 應 孤立地看待本指導原則。原料藥的合成路線改變、制劑處方改變；已有國家標準 藥品如何進行方法驗證的問題；檢測方法發(fā)生 部分 改變時；本節(jié)以上述情況舉例說明如何進行方法再驗證 六 、 對方法驗證的評價 此部分內(nèi)容主要闡述了評價方法驗證的基本觀點，注重方法驗證的整體性和綜合性。此部分主要內(nèi)容參考了國內(nèi)外有關(guān)文獻 [14]，并結(jié)合了實際情況加以制訂。 本文所采取的分類方式是參考了 FDA有關(guān)指導原則 [1]的分類，經(jīng)重慶會議討論后確定。強調(diào)驗證內(nèi)容應14 根據(jù)檢測項目的要求，同時考慮所采用分析方法的特點來進行。對方法驗證的評價體現(xiàn)了藥物 研究的整體性和系統(tǒng)性，符合藥物研究規(guī)律，希望從評價角度給研發(fā)者以有益的啟示。 二 、 本指導原則內(nèi)容設(shè)置的考慮 本指導原則包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個 主要方面 、方法驗證的具體內(nèi)容、對方法驗證的評價等內(nèi)容。 產(chǎn)生上述問題的原因之一是，已有的國內(nèi)外指導原則主要告知研發(fā)者如何做，卻較少闡述深層次的原因， 研發(fā)者在藥物研究時往往不知技術(shù)要求背后深層次的原因。為藥品研發(fā)和注冊申請?zhí)峁┘夹g(shù)指導 。 七 、參考文獻 for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 。 總之， 由于實際情況較復雜，在方法驗證過程中，不提倡教條地去進行方法驗證。 在方法驗證 內(nèi)容 之間也存在較 多的關(guān)聯(lián)性，可以相互補充。因此不論從研發(fā)角度還是評價角度，方法驗證均注重整體性和系統(tǒng)性。如雜質(zhì)限度 試驗 一般需要驗證專屬性和檢測限，而對于精密度、線性、定量限等涉及定量測定的項目，則一般不需要進行驗證。 （一） 有關(guān)方法驗證評價的一般考慮 總體上，方法驗證應圍繞驗證目的和一般原則來進行，方法驗證內(nèi)容 的選擇和試驗設(shè)計方案應 系統(tǒng) 、 合理 ， 驗證過程應規(guī)范嚴謹。 方法再驗證是對分析方法的完善過程，應根據(jù)實際改變情況 進行再驗證 ，從而保證所采用的分析方法能夠控制 藥 品的內(nèi)在質(zhì)量。 當質(zhì)量標準中某一項目分析方法發(fā)生 部分 改變時，如采用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發(fā)生改變，則需要重新 進行 檢測限 、 專屬性、準確度、精密度、線性 等 內(nèi)容 的 驗證 ，證明修訂后分析方法 的合理性、可行性。 當制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的準確度，因此需要對鑒別、含量測定方法再驗證 。 再驗證原則：根據(jù)改變的程度進行相應的再驗證。具體驗證參數(shù)和方法參考中國藥典有關(guān)規(guī)定。系統(tǒng)適用性試驗參數(shù) 的設(shè)置需根據(jù)被驗證方法類型而定。 （九） 系統(tǒng)適用性試驗 10 對一些儀器 分析 方法，在進行方法驗證時，有必要將分析設(shè)備、電子儀器與實驗操作、測試樣品等一起當作完整的系統(tǒng)進行評估。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號的色譜柱、固定相 、 擔體 、 柱溫 、 進樣口和檢測器溫度等。如果測試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。 耐用性 主要考察方法本身對于可變試驗因素的抗干擾能力。 無論用何種方法，均應用一定數(shù)量的 試樣 ，其濃度為近于或等于定量限，進行分析，以可靠地測定定量限。一般可信噪比 為 10： 1。 定量限一般通過對一系列含有已知濃度被測物的 試樣 進行分析，在準確度和精密度都符合要 求的情況下，來確定被測物能被定量的最小量。一般以信噪比為 10： 1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。雜質(zhì)定量 試驗 ，需9 考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準確測出。 （七） 定量限 定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應具有一定的準確度和精密度。 其他方法有基于工作曲線的斜率和響應的標準偏差 進行計算 的方法等。 信噪比法 用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與 噪聲信號進行比較， 計 算 可檢出 的最低濃度或量。 直觀法 直觀評價可以用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。 該驗證指標的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測能力。 當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現(xiàn)性試驗。 驗證 設(shè)計方案 中的 變動因素 一般 為日期、分析人員、設(shè)備。 重復性 測定可 在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用 9次測定結(jié)果進行評價，如制備 3個不同濃度的 試樣 ，各測定 3 次，或 100％的濃度水平 ，用至少測定 6 次的結(jié)果進行評價。 精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現(xiàn)性。 精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。并應明確單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相 當于主成分的重量比（％）或面積比（％）。如果不能得到雜質(zhì)，可用本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進行比較，如藥典方法或經(jīng)過驗證的方法。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立準確度的方法比較結(jié)果。 含量測定 原料藥可用已知純度的對照品或 符合要求的 原料藥 進行測定，或用本法所得結(jié)果與已建立準確度的另一方法測定的結(jié)果進行比較。 準確度應在規(guī)定的范圍內(nèi)建立，對于制劑一般以回收率試驗來進行 驗證 。有時也稱真實度。如果含量測定與雜質(zhì)檢查同時測定，用 面積 歸一化法，則線性范圍應為雜質(zhì)規(guī)定限度的 20％至含量限度（或上限）的 +20％。 雜質(zhì) 雜質(zhì)測定時，范圍應根據(jù)初步實測 結(jié)果 ，擬訂出規(guī)定限度的177。 20％；如規(guī)定限度范圍，則應為下限的 20％6 至上限的 +20％。 根據(jù)劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，必要時，范圍可適當放寬。 含量測定 范圍應為測試濃度的 80％～ 100％ 或更寬 。涉及到定量測定的檢測項目均需要 對范
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