生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制(參考版)
2025-01-21 02:16本頁面
【正文】 % 裝量檢查每支裝量不得低于標(biāo)示量的 93% PH值 ～ 效價測定 80%～ 150% 效價測定 80%～ 150% 效價測定 80%～ 150% 細(xì)菌 ≤ 100個 /克 細(xì)菌 ≤ 100個 /克 無菌試驗(yàn) 霉菌 ≤ 10個 /克 霉菌 ≤ 10個 /克 裝量檢查每支裝量不低于標(biāo)示量的 93% 銅綠假單胞菌不得檢出 銅綠假單胞菌不得檢出 鑒別試驗(yàn) 金黃色葡萄球菌不得檢出 金黃色葡萄球菌不得檢出 栓劑融變時限＜ 60分鐘 鑒別試驗(yàn) 鑒別試驗(yàn) 幾種生物技術(shù)藥物檢驗(yàn)項(xiàng)目表 重組人生長激素原液 重組人生長激素粉針劑 外觀性狀 外觀性狀 含量及高分子蛋白 ≤ % PH值 ～ 總相關(guān)蛋白含量 ≤ % 總相關(guān)蛋白含量 ≤ % 無菌試驗(yàn) 無菌試驗(yàn) 泳遷移率 電泳遷移率 肽 圖 水分 ≤ % 細(xì)菌內(nèi)毒素含量 ≤ 5Eu/ mg 細(xì)菌內(nèi)毒素含量 ≤ 5Eu/ mg 含量及高分子蛋白含量 %～% ；高分子蛋白 ≤ % 。 10% 殘留外源性 DNA ≤10ng/ 劑量 HPLC純度 ≥ % 1殘留抗生素活性 紫外光譜掃描應(yīng)為 278nm177。 生物技術(shù)藥物生物學(xué)活性 測定方法的驗(yàn)證 生物學(xué)活性測定驗(yàn)證應(yīng)考慮的問題： 生物學(xué)活性是相對活性，須用標(biāo)準(zhǔn)品或 參比品作對照； 樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的劑量反應(yīng)曲線必須是平 行的； 應(yīng)對方法的變異性進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，確 定生物學(xué)活性可接受的范圍； 應(yīng)對引起系統(tǒng)偏差的某些因素進(jìn)行綜合 分析。 生物測定的特殊性 2)凍融穩(wěn)定性的影響：將樣品反復(fù)凍融，以確定對測定結(jié)果的影響。 不同測定方法應(yīng)進(jìn)行的驗(yàn)證的參數(shù) 參 數(shù) 鑒別試驗(yàn) 雜質(zhì)檢查 效價 測定 組成測定 定量 限度 準(zhǔn)確性 + + + 精確性 + + + 耐用性 + + + + + 直線性和 測定范圍 + + + 選擇性或 特異性 + + + + + 測定限度 + + 測量限度 + 生物測定的特殊性 由于生物測定的持續(xù)性、復(fù)雜性、以及參考品和樣品貯存時間較長的特性，除了上述驗(yàn)證參數(shù)外，對于生物測定有另外幾個參數(shù)也非常重要，包括： 試驗(yàn)順序（ fronttoback test）的影響：它是測定在一個較復(fù)雜的試驗(yàn)中，先測和后測對試驗(yàn)參數(shù)的影響。參數(shù)的改變可以是室溫或培養(yǎng)溫度，或濕度、或改變培養(yǎng)時間，或?qū)υ噭┑?pH進(jìn)行較小范圍的調(diào)整等。 LOQ是檢查測定藥品中不純物方法的一個參數(shù)。該量并不一定要定量測出其準(zhǔn)確的含量或濃度， LOD是檢查限度實(shí)驗(yàn)中最重要的一個參數(shù)。實(shí)驗(yàn)室之間的精密性即 重現(xiàn)性 一般可通過協(xié)作研究得到，此參數(shù)不適合生產(chǎn)設(shè)施的驗(yàn)證。精密性分幾種：一種是實(shí)驗(yàn)內(nèi)的精密性（即 重復(fù)性 ），它是在同一次試驗(yàn)內(nèi)同一個樣品多次測定結(jié)果間的變異系數(shù)。生物制品測定時一般與同時進(jìn)行的參考品進(jìn)行比較而得，此時的合格標(biāo)準(zhǔn)一般是測定出的參考品值的合格范圍或樣品與參考品之間的比值。準(zhǔn)確性一般表示為偏差或測定值與真值之間的錯誤率（回收率）（即測定值 /真實(shí)值 100%）。 準(zhǔn)確性（ accuracy） 表示測定值與真實(shí)值之間的一致性或接近的程度。 測量范圍（ Range） 是指當(dāng)準(zhǔn)確性和精密性都能達(dá)到要求時所能測得的樣品中待檢物的最高和最低濃度范圍，它就是測定直線性的上下限，如果劑量和反應(yīng)間的關(guān)系不成直線，測量范圍可以通過校正曲線來測得。特異性就象準(zhǔn)確性一樣，一般用偏差或測定值與已知值之間的錯誤率（ %）來表示。 驗(yàn)證中需測定的參數(shù) ?專屬性 /特異性 （ selectivity/specificity） 是指當(dāng)檢測方法對測試樣品中含有制品中應(yīng)有的其他化合物時，測定 待測物 的能力。 檢定方法的驗(yàn)證 ?檢定方法的驗(yàn)證就是根據(jù)方法的需要測定該方法的 專屬性、準(zhǔn)確性、精密性、直線性、測定范圍、測定限度、 測量限度、 特異性和耐用性（或可靠性） 等幾個指標(biāo)中的一個或幾個。 ? 根據(jù)不同產(chǎn)品原液與成品、凍干與液體制劑的不同要求， 可選擇在－ 20℃ 、－ 80℃ 、4℃ 和常溫條件下保存。 ?宿主細(xì)胞 DNA只作為一種細(xì)胞污染因素不作為一種 危險因素 。 宿主細(xì)胞 DNA ?測定方法：采用 DNA雜交實(shí)驗(yàn)，用固相斑點(diǎn)雜交法，以地高辛標(biāo)記檢測試劑盒或者用同位素標(biāo)記 DNA探針進(jìn)行測定，必須提供相應(yīng)宿主細(xì)胞 DNA標(biāo)準(zhǔn)品。 ?不同表達(dá)體系對菌體蛋白含量標(biāo)準(zhǔn)不同。 殘余雜質(zhì)檢測 殘余雜質(zhì)分類 a、外來污染物：微生物、熱原、細(xì)胞成分（蛋白質(zhì)、 DNA等）、培養(yǎng)基成分、純化步驟引入的成分（親和柱中的抗體、增溶用的 SDS）等； b、與產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)：突變物、錯誤裂解物，二硫化物異構(gòu)體、二聚體和多聚體；化學(xué)修飾形態(tài)（脫酰氨基或氧化形式、其他降解產(chǎn)物） 殘余雜質(zhì)檢測內(nèi)容 ?宿主細(xì)胞蛋白含量 ?宿主細(xì)胞 DNA ?鼠源型 IgG含量（ 10ng/劑量） ?蛋白 A含量 ?小牛血清殘留量 ?殘余抗生素（氨芐西林） ?內(nèi)毒素含量（ LAL） ?產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì) ?其他雜質(zhì)（加入的離子、 SDS、甲醛等） 宿主細(xì)胞蛋白含量 ?以雙抗體夾心 ELISA為宜，盡量不用斑點(diǎn)免疫。每一種真核細(xì)胞具有其獨(dú)特的糖基化能力稱為它的糖類型，通過基因工程方法將一種糖蛋白在不同細(xì)胞中表達(dá)，可以導(dǎo)致生產(chǎn)不同類型的糖蛋白，即使在相同的細(xì)胞類型中，也可能會出現(xiàn)糖形成時由于一些寡糖的精細(xì)結(jié)構(gòu)不同等而產(chǎn)生截然不同的糖蛋白。 五、蛋白質(zhì)的二硫鍵分析 ?二硫鍵和巰基與蛋白質(zhì)的生物活性密切相關(guān)，發(fā)生錯誤配對，不但活性降低而且會引起抗原性增加。 ?有柱前衍生法和柱后反應(yīng)法，前者是氨基酸先和熒光試劑作用生成衍生物，然后用色譜柱進(jìn)行分離，檢測氨基酸衍生物的熒光；后者是氨基酸先用色譜柱分離，再與茚三酮、熒胺等試劑顯色后進(jìn)行分析檢測。 ?重組產(chǎn)品
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