【正文】 19 / 19。 （4）調(diào)量用藥策略 就是指干擾素的治療用量要“辨病而定”，而不可千篇一律地只求量或只主張用低劑量。 （3）聯(lián)合治療策略 就是指以某種獨(dú)特的療法配合另一種獨(dú)特的療法，以期達(dá)到更好的療效。如外露的實(shí)體瘤可用“浸潤(rùn)注射法”將干擾素直接注入瘤體內(nèi)或用導(dǎo)管引人（如腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤）；若靶灶在內(nèi)臟，則可采用“磁力導(dǎo)航法”將干擾素導(dǎo)人靶灶內(nèi)。 （5）種屬特異性改變的新型IFNs 對(duì)新構(gòu)建的IFNαA和口雜合體研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，IFNαD在牛MDBK細(xì)胞中相對(duì)活性最高；IFNαA在人MG2767細(xì)胞系中相對(duì)活性最高，而它們的雜合體則在鼠L929細(xì)胞中相對(duì)活性最高，完全不同于兩個(gè)親本。 （3）調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)的新型IFNs 最令人鼓舞的是IFNαD新型雜合體對(duì)鼠NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)作用比親本IFN提高了10～400倍。NIFNβ在70℃保存75d抗病毒活性大量喪失，而IFNpSerl7在同樣條件下貯存150d，其抗病毒活性沒有改變。新型人IFNγ也有類似特性，抗病毒活性比原人IFNγ提高4～50倍。 目前對(duì)于擾素的應(yīng)用研究包括以下方面： 1．干擾素基因療法 如將IFNγ基因轉(zhuǎn)移人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）中，并證明此種CTL的抗腫瘤作用顯著強(qiáng)于常規(guī)CTL。 關(guān)于干擾素對(duì)細(xì)胞受體的調(diào)節(jié)，尤其是IFNγ對(duì)TNF以及LT和IL2受體的表達(dá)都有正調(diào)節(jié)作用，因此在臨床試治研究中，越來越重視多種細(xì)胞因子的協(xié)同應(yīng)用。 近年來研制成功高度親和性的人IFNγ受體特異性單抗，與毒素、放射性核素、化療藥物聯(lián)結(jié)后可作用于相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，使之與受體結(jié)合，從而殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。干擾素的受體主要存在于細(xì)胞膜，受體對(duì)干擾素的結(jié)合，也有高嗜性和低嗜性之分，其只有與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。 G、干擾素的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究發(fā)展 (a)的干擾素受體的研究 干擾素受體的存在，是干擾素通過細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能的一個(gè)重要條件。 4．規(guī)格：1l06U一種規(guī)格。嚴(yán)重心臟病或腎臟病患者、癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂者及孕婦嚴(yán)禁使用本品。治療期間觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能變化。 本品用作皮下或肌內(nèi)注射，生殖器疣亦可采用病灶基部注射，一般用量為106U/日，療程視不同疾病由醫(yī)師決定。 3．臨床應(yīng)用 本品除有抗病毒和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)活性外，主要是對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，它的免疫調(diào)節(jié)功能包括激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)各種免疫細(xì)胞的成熟與淋巴因子的分泌，誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ型MHC基因的表達(dá)等，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)γ干擾素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效甚佳，更擴(kuò)展了本品的臨床應(yīng)用前景。此外，本品的C端是不齊的，可被蛋白水解酶在Arg，Lys及其他氨基酸的地方多處水解，形成不同長(zhǎng)度的分子，但它們大多數(shù)都有活力。由于結(jié)構(gòu)中堿性氨基酸占多數(shù)，故其等電點(diǎn)偏堿性。 6．貯藏：貯存于4～8℃冰箱。 本品不能用于心腦血管病人，如有心肌梗死史和心律不齊的病人，孕婦禁用。 本品不良反應(yīng)除發(fā)燒、頭痛外，還包括寒戰(zhàn)、食欲缺乏、惡心、腹瀉、背痛、嗜睡、低血壓等。對(duì)乙型肝炎的治療，一般在先服用潑尼松等激素治療一個(gè)月后，再注射本品療效更佳。劑量和療程視病人耐受情況而調(diào)整，若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)停止用藥。 本品與細(xì)胞膜上特殊受體結(jié)合后，能發(fā)揮細(xì)胞活性，誘導(dǎo)某些酶的作用，阻止受病毒感染細(xì)胞中病毒復(fù)制與增殖，起到抗病毒活性，用于治療慢性乙型肝炎、丙型肝炎等。若有不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)調(diào)整劑量或暫停用藥。使用劑量為300萬(wàn)U～500萬(wàn)U，隔日皮下注射一次。惡性黑色素瘤。此免疫調(diào)節(jié)活性可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，同時(shí)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特殊細(xì)胞毒性，這些作用可用于治療多發(fā)性骨髓瘤。它與rHuIFNα2a在結(jié)構(gòu)上僅差一個(gè)氨基酸，即在第23位不是Lys而是Arg，其余結(jié)構(gòu)均相同，因此，性質(zhì)也基本相同。 ：貯于2～8℃，本藥不含防腐劑，故應(yīng)避免污染，每瓶藥物只供一次取用。 下列病人禁止使用本品：①已知對(duì)藥物或其他干擾素有過敏史；②患有嚴(yán)重的心臟疾?。虎刍加袊?yán)重的肝腎疾??；④有癲癇和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不佳；⑤孕婦。在臨睡前注射會(huì)更容易適應(yīng)這些癥狀所引起的不適。 IFNα治療慢性HBV感染，目前雖被推薦為首選藥物，但其抗病毒效果仍欠理想，且影響IFNα療效的因素眾多，所以必須嚴(yán)格選擇病例，熟悉IFNα性能，合理地確定使用劑量和療程，注意藥物的不良反應(yīng)，留取IFNα治療病例前、中、后血清進(jìn)行HBV標(biāo)志物及復(fù)制水平的監(jiān)測(cè)和IFNα抗體檢查，及時(shí)調(diào)整IFNα的劑量或類型，才能更好地提高治療效果。 （4）IFNα治療CHB療效預(yù)測(cè)因素 CHB臨床表現(xiàn)形式很多，HBV血清標(biāo)志物表現(xiàn)亦不盡相同，加之IFNα價(jià)格昂貴，療效亦僅50％左右，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍高，且有一定的非適應(yīng)證，所以不是所有CHB病人均為IFNα的治療對(duì)象。對(duì)復(fù)發(fā)病例應(yīng)首先排除病毒的重疊感染后，再考慮是否因IFNα治療不充分引起。其次是由于HBV變異（主要是前CA83變異株）。復(fù)發(fā)表現(xiàn)是ALT升高、HBVDNA陽(yáng)轉(zhuǎn)，或HbeAb逆轉(zhuǎn)為HbeAg。且多在治療后1～2年，這多見于感染時(shí)間較短和年齡較大的病人。ALT恢復(fù)穩(wěn)定正常多在13個(gè)月以內(nèi)，可有50％左右HbeAb陽(yáng)轉(zhuǎn)。隨訪5～7年，患者病情大多穩(wěn)定。 （3）療效和復(fù)發(fā) CHB經(jīng)IFNα300萬(wàn)U肌注，隔日一次或每周3次治療3～4個(gè)月后，約有50％病人可獲安全效應(yīng)。療程16周與24周效果相似，后者復(fù)發(fā)略為減少。隨后臨床癥狀及血清生化指標(biāo)緩解，肝臟活動(dòng)性炎癥緩解，但不能耐受的病例增多。 （2）劑量和療程 經(jīng)前瞻性對(duì)照研究，用IFNαl00萬(wàn)U、300萬(wàn)U、500萬(wàn)U、1000萬(wàn)U皮下或肌內(nèi)注射，隔日一次或每周3次，療程3～6月。另外，當(dāng)發(fā)生自身免疫性肝病時(shí)，肝炎病毒血清標(biāo)志物可出現(xiàn)假陽(yáng)性，此時(shí)若予IFNα治療則往往使病情加重，故應(yīng)注意鑒別。因?yàn)镮FNα對(duì)于HBV的作用，只限于復(fù)制型的HBVDNA，當(dāng)病毒復(fù)制導(dǎo)致肝臟炎癥應(yīng)答時(shí)，IFNα才產(chǎn)生抗病毒和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，所以一般認(rèn)為輕癥、早期或非活動(dòng)性CHB患者，暫不宜使用IFNα。由于IFNα抑制了HBV的復(fù)制，減少了靶抗原的產(chǎn)生，IFNα又同時(shí)激發(fā)了宿主的免疫反應(yīng)，清除了HBV，從而緩解了肝臟炎癥的活動(dòng)，使ALT下降。 當(dāng)IFNα治療CHB開始后，其血清中HBVDNA水平很快下降，是其直接抗病毒作用的結(jié)果。同時(shí)，它只是在HBV大量復(fù)制，并引起細(xì)胞炎癥應(yīng)答時(shí)才發(fā)揮其最大抑制效應(yīng)。寡腺苷酸，還能去除tRNA的pCpCpA末端，抑制病毒蛋白的翻譯，從而達(dá)到抗HBV的作用。寡腺苷酸合成酶：能在雙股RNA作用下，使ATP聚合成寡腺苷酸，激活細(xì)胞內(nèi)的核昔酸酶F，使mRNA降解，從而阻斷病毒蛋白的合成；③磷酸二酯酶：能降解239。AVP主要有3種：①蛋白激酶：可使分子量67000和35000兩種多肽發(fā)生磷酸化，其中35000多肽是合成多肽的啟動(dòng)因子，經(jīng)磷酸化失活后，導(dǎo)致病毒合成的抑制；②239。 IFNα的抗病毒作用并不是直接作用于病毒，而是通過誘導(dǎo)感染HBV的細(xì)胞產(chǎn)生一類蛋白質(zhì)發(fā)揮效能。 本品用于治療慢性乙型肝炎（CHB）已有多年的歷史。另外本品可以調(diào)節(jié)免疫力，可以影響細(xì)胞膜表面抗原的表達(dá)，也可以影響很多免疫中間物質(zhì)的細(xì)胞膜受體表達(dá)，此外還可以影響細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞及B細(xì)胞作用。寡腺苷酸合成酶、dsRNAdependent蛋白激酶、Mx蛋白等。 本品與細(xì)胞表面的特殊受體結(jié)合后，刺激細(xì)胞產(chǎn)生239。維持劑量為300萬(wàn)～500萬(wàn)比每周三次，肌注或皮下注射。這種作用已在毛細(xì)胞白血病和卡波濟(jì)肉瘤患者中獲得證實(shí)。 4．臨床應(yīng)用 本品具有很多天然的人類α干擾素制劑的特性。分子量理論值為19219，等電點(diǎn)在5～6之間。對(duì)熱也穩(wěn)定。 2．商品名：羅擾素、抗病肽、因特芬、RoferonA 3．結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 本品是由165個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，Cysl和Cys9Cys29和Cysl38組成兩條二硫鍵。 （5）貯藏：4～8℃冰箱，避光貯存。局部應(yīng)用，療效顯著。 （2）本品用于治療毛細(xì)胞白血病11例，每天注射60μg，連續(xù)2至6個(gè)月，%，低于國(guó)外報(bào)道的有效率80％：可能與所用劑量低和延續(xù)時(shí)間（應(yīng)為12個(gè)月）短有關(guān)。 治療丙型肝炎的方法與乙型肝炎相似，但以大劑量即每天注射400萬(wàn)U以上連續(xù)3個(gè)月～6個(gè)月療效較好。 本品的不良反應(yīng)為低熱、皮疹等，其不良反應(yīng)顯著低于進(jìn)口干擾素。但HBsAg陰轉(zhuǎn)率兩組存在顯著性差異，甲組優(yōu)于乙組。 干擾素a1b已大規(guī)模用于臨床，但其劑量仍在探討中。治療前及治療開始后每2周檢測(cè)1次肝功能、血常規(guī)、血小板、尿常規(guī)、尿素氮等指標(biāo)。 乙組：400萬(wàn)U／次，肌內(nèi)注射，每日一次，連用一個(gè)月后改為400萬(wàn)U／次，隔日1次，連用2個(gè)月。對(duì)各種蛋白酶十分敏感，很易失去活性。 本品分子量理論值19392，等電點(diǎn)在5～6之間有多條導(dǎo)電聚焦電泳帶，說明其等電點(diǎn)的不均一性。目前臨床上使用的各種類型干擾素 1．簡(jiǎn)稱：rHu~IFN~a1b 2．商品名：Referon、干擾素、悅復(fù)能。 4．器官移植患者 由于器官移植患者使用免疫抑制藥物，所以易患病毒性感染，使用干擾素可以防止病毒感染和抑制對(duì)同種異體移植物的排斥。 （2）對(duì)用病毒學(xué)或免疫學(xué)方法早期診斷的腫瘤，在臨床癥狀出現(xiàn)以前進(jìn)行早期治療，如鼻咽癌、原發(fā)性肝癌。 2．慢性病毒性感染 這類疾病可能是由于干擾素系統(tǒng)功能損害所致，包括慢性活動(dòng)性肝炎、巨細(xì)胞病毒性感染。 1．急性病毒性感染 （1）常見多發(fā)病流感及其他上呼吸道病毒性疾病、流行性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎、病毒性流行性腹瀉、病毒性心肌炎、單純皰疹感染、水痘、帶狀疤疹、流行性腮腺炎等。部分純化的IFNγ可以增加IL2受體，而T細(xì)胞的增殖是依賴于IL2受體的表達(dá)和密度的。外周血單核細(xì)胞在有絲分裂素刺激下，不僅可以誘生γ干擾素，同時(shí)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素2（重L2）、淋巴毒素（LT）等。干擾素增加NK細(xì)胞活性包括兩個(gè)方面，一是激活NK細(xì)胞前體，二是增加被溶解的細(xì)胞譜。干擾素對(duì)巨噬細(xì)胞的功能有增進(jìn)作用，并可調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞功能。 （2）干擾素對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的影響 ①增強(qiáng)組織相容性抗原和某些受體的表達(dá)。干擾素可增進(jìn)NK細(xì)胞活力，這一點(diǎn)可能是干擾素抗腫瘤作用的最為重要的一個(gè)原因。干擾素可以抑制抗體反應(yīng)，從而可能降低腫瘤保護(hù)抗體的水平，使兔疫系統(tǒng)更有效地作用于腫瘤。 干擾素的抑制細(xì)胞分裂活性也有相對(duì)的種屬特異性。 2．抑制細(xì)胞分裂活性 干擾素在試管內(nèi)和在機(jī)體內(nèi)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，產(chǎn)生這一作用的干擾素量要比抑制水泡性口炎病毒（VSV）繁殖的有效劑量大30倍，對(duì)生長(zhǎng)快的細(xì)胞遠(yuǎn)比對(duì)生長(zhǎng)慢的抑制作用要強(qiáng)。 干擾素的抗病毒作用表現(xiàn)為病毒繁殖量的減少，以及由此而引起的細(xì)胞損傷的減少。干擾素的抗病毒作用，并不是靠干擾素本身去直接“中和”或“抑殺”病毒，而是間接地通過細(xì)胞產(chǎn)生“抗病毒蛋白”發(fā)揮作用的。 α、β干擾素對(duì)酸性pH相當(dāng)穩(wěn)定，γ干擾素在pH為2的情況下不穩(wěn)定。 （3）相對(duì)無害性 干擾素已廣泛應(yīng)用于臨床，但到目前為止還未發(fā)現(xiàn)它對(duì)人體有什么嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用于擾素治療時(shí)即使有時(shí)會(huì)出現(xiàn)些不良反應(yīng)，但一經(jīng)停藥后，即可迅速恢復(fù)正常，均屬可逆反應(yīng)。 （2）作用廣譜性和選擇性 廣譜性即指干擾素作用于機(jī)體有關(guān)細(xì)胞后，可使其獲得抗多種病毒和其他微生物的能力。例如人干擾素只對(duì)人體有保護(hù)作用，而對(duì)其他動(dòng)物就沒有保護(hù)作用。 近年來隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，基因工程干擾素研制成功，為了區(qū)分基因工程干擾素和自然干擾素，則分別以rIFN和nIFN表示。 干擾素在生物界的分布是很廣泛的，不僅人和高等動(dòng)物的有關(guān)細(xì)胞能產(chǎn)生干擾素，而且許多低等動(dòng)物、昆蟲、植物和細(xì)胞也能產(chǎn)生干擾素，概括起來可以分為人干擾素、動(dòng)物干擾素、昆蟲干擾素、植物干擾素和細(xì)胞干擾素五大類。 第四，干擾素必須具有廣譜的抗病毒活性。在一般生理狀態(tài)下，細(xì)胞的干擾素基因呈靜止?fàn)顟B(tài)，只有在特定誘生劑的作用下，細(xì)胞的干擾素基因才活動(dòng)轉(zhuǎn)錄合成相應(yīng)的mRNA，進(jìn)而轉(zhuǎn)譯出具有種屬特異性的干擾素蛋白。天然干擾素是一種糖蛋白，采用DNA重組技術(shù)由大腸桿菌表達(dá)的人干擾素多肽不帶糖分子。 （二）干擾素 1980年國(guó)際干擾素命名委員會(huì)正確定名為interferon，簡(jiǎn)寫為IFN，定義如下：干擾素是一類在同種細(xì)胞上具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì)，其活性的發(fā)揮又受細(xì)胞基因組的調(diào)節(jié)和控制，涉及RNA和蛋白