生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制(已修改)
2025-01-30 02:16 本頁(yè)面
【正文】 生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制 李平生 概 述 ? 利用人體內(nèi)的天然物質(zhì)治療人類(lèi)的疾病或達(dá)到某種醫(yī)學(xué)效果一直是醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。 ? 20世紀(jì) 70年代以來(lái)產(chǎn)生了 DNA重組技術(shù)，這種新技術(shù)是現(xiàn)代生物技術(shù)的主體，近年來(lái)首先在醫(yī)藥領(lǐng)域獲得了飛速發(fā)展。生物技術(shù)的應(yīng)用 2/3用于醫(yī)藥，生物技術(shù)新型藥物和疫苗已有 50多種產(chǎn)品投放市場(chǎng)， 400多種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 2022多種在臨床前研究。 ? 據(jù)報(bào)道，國(guó)外 6500萬(wàn)人接受重組乙肝疫苗、 100萬(wàn)人接受 tPA治療，超過(guò) 50萬(wàn)人使用 EPO，每天約有 1000萬(wàn)人接受重組人胰島素的治療。 ?生物技術(shù)產(chǎn)品的生產(chǎn)和管理按生物制品的要求進(jìn)行，不僅對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量實(shí)施有效控制，而且特別重視對(duì)生產(chǎn)工藝的全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制 ,其中包括對(duì)每個(gè)生產(chǎn)步驟的驗(yàn)證、質(zhì)量檢定（ QC）、質(zhì)量保證部（ QA）對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量檢定的全過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格的管理。 概念： 分類(lèi) ｛ 生物技術(shù)藥物 重組 DNA藥物 重組蛋白質(zhì)藥物 采用 DNA重組技術(shù)或其他新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療和預(yù)防藥物。 重組蛋白質(zhì)或重組多肽藥物包括： 細(xì)胞因子類(lèi)： rIFN、 IL EPO等； 抗細(xì)胞素治療： CD4可溶性受體等； 重組溶血栓類(lèi)： rSK、 rSAK等； 人源化單克隆抗體制劑； 重組疫苗和菌苗制劑。 重組 DNA藥物包括： ?寡核苷酸藥物：反義核酸等； ?基因藥物：腺病毒 IL腺相關(guān)病毒 凝血 Ⅸ 因子；腺病毒 P53 ?細(xì)胞治療制劑：抗原致敏的人樹(shù)突狀細(xì)胞 ?DNA疫苗：治療乙型肝炎、愛(ài)滋病的核酸疫苗等 。 我國(guó)生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究現(xiàn)狀 ? 現(xiàn)代醫(yī)藥生物技術(shù)的發(fā)展以及人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成和遺傳病基因的不斷發(fā)現(xiàn)，對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響。 ? 自 1982年第一個(gè)基因重組藥物 — 重組胰島素上市以來(lái)，全世界約有 60余種重組產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成功，包括基因工程藥物、基因工程抗體，重組疫苗、反義核苷酸藥物、基因治療藥物、 DNA疫苗。 ? 我國(guó)在“七五”、“八五”、“九五”期間國(guó)家“ 863”高技術(shù)項(xiàng)目支持下，先后建立一系列基因重組制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控方法，共完成國(guó)家一類(lèi)、二類(lèi)新藥 20余種產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的依據(jù) 一、主要依照 《 重組 DNA產(chǎn)品質(zhì)量控制要點(diǎn) 》 、《 中國(guó)生物制品規(guī)程 》 、 《 中國(guó)藥典 》 等要求進(jìn)行。 二、參考世界衛(wèi)生組織（ WHO）和美國(guó) FDA頒布的指南、 ICH文件和 《 歐洲藥典 》 。 檢定標(biāo)準(zhǔn)、檢定方法：準(zhǔn)確可靠、切實(shí)可行；保證產(chǎn)品安全、有效。 生物技術(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的內(nèi)容 目標(biāo)產(chǎn)品的均一性 建立目標(biāo)產(chǎn)品生物學(xué)活性或免疫學(xué)效價(jià)測(cè)定方法 研究建立目標(biāo)產(chǎn)品的免疫學(xué)活性的測(cè)定方法及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn) 研究建立國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或參考品 建立目標(biāo)產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)雜質(zhì)的限量分析方法和標(biāo)準(zhǔn) 制定出保證上述生物技術(shù)產(chǎn)品臨床安全、有效、與 WHO標(biāo)準(zhǔn)相一致的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范化的檢定方法 重組產(chǎn)品質(zhì)量控制上存在的難點(diǎn) ? 建立重組藥物的生物學(xué)活性測(cè)定方法； ? 理化測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性； ? 人源化單抗中的人源化程度檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)研究； ? 重組人白蛋白等大劑量重組產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)問(wèn)題； ? 反義核酸藥物理化特性測(cè)定和效力測(cè)定，即如何評(píng)價(jià)反義核酸的體內(nèi)及體外活力； ? 基因治療藥物的安全性評(píng)價(jià)包括反轉(zhuǎn)錄病毒、生物分布和效力測(cè)定； ? DNA疫苗的安全性和效力檢測(cè)方法研究； ? 干細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立（干細(xì)胞鑒定及活力測(cè)定） 。 我國(guó)基因工程產(chǎn)品安全管理 法規(guī)和技術(shù)指南 《 傳代細(xì)胞系生產(chǎn)生物制品的規(guī)程 》 《 人用鼠源性單克隆抗體質(zhì)量控制要點(diǎn) 》 《 預(yù)防用新生物制品臨床研究的技術(shù)要求 》 《 人用重組 DNA制品質(zhì)量控制要點(diǎn) 》 《 人的體細(xì)胞治療申報(bào)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 》 《 人基因治療申報(bào)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則 》 《 藥理毒理檢查指導(dǎo)原則 》 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法 》 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制 生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)： 來(lái)源：活的生物體（細(xì)菌或細(xì)胞）； 結(jié)構(gòu)：復(fù)雜（包括組成、空間結(jié)構(gòu)）； 生產(chǎn)：涉及生物材料和生物學(xué)過(guò)程（發(fā) 酵、細(xì)胞培養(yǎng)，分離純化等）， 有其固有的易變性。 生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制 質(zhì)量控制包括兩個(gè)方面： 生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制 GMP（硬件、軟件） 最終目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量控制（方法學(xué)研究） 質(zhì)量控制方法學(xué)研究具體內(nèi)容 一、生物學(xué)活性測(cè)定和比活性 二、蛋白質(zhì)純度檢查 三、蛋白質(zhì)含量測(cè)定 四、蛋白質(zhì)藥物理化性質(zhì)的鑒定 五、蛋白質(zhì)的二硫鍵分析 六、對(duì)糖蛋白的特殊要求 七、殘余雜質(zhì)檢查 八、安全性及其他檢測(cè)項(xiàng)目 九、生物技術(shù)藥物待測(cè)樣品保存 一、生物學(xué)活性測(cè)定和比活性 意義： 1）基因工程產(chǎn)品的化學(xué)本質(zhì)為蛋白質(zhì)、多肽，其活性由產(chǎn)品的氨基酸序列或其空間結(jié)構(gòu)所形成 的活性中心所決定的，與其絕對(duì) 質(zhì)量 不一致。 2）基因工程產(chǎn)品的生物學(xué)活性與藥效學(xué)基本相一致。 3）利用生物學(xué)活性建立的測(cè)定效價(jià)體系，是給藥品定量的依據(jù)，保證產(chǎn)品藥效的重要手段。 效價(jià)測(cè)定一般原則 國(guó)際通用方法； 測(cè)定結(jié)果須用國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品校 正，以國(guó)際單位表示。 生物學(xué)活性測(cè)定方法分類(lèi) 1）體外細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法 a、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)作用（ GCSF:NFS60） b、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用 (TNF:L929) c、間接保護(hù)細(xì)胞作用 (IFN:VISH。VSV) 2）離體動(dòng)物器官測(cè)定法 采用家兔主動(dòng)脈條測(cè)定重組腦利鈉肽生物活性。 3） 體內(nèi)測(cè)定法 4） 生化酶促反應(yīng)測(cè)定法 5） 免疫學(xué)活性測(cè)定法 ? 取兔離體動(dòng)脈條剪成約 長(zhǎng)、 2～ 3 mm 寬的螺旋環(huán)，懸掛于含 10mL通氧的 37℃ 臺(tái)氏液 (取 NaC1 g、 KC1 g、 CaCl 、 MgSO47H2O 、 NaHCO3 g、 Glucose 1 000
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