【正文】 美國(guó)、歐盟和中國(guó)生物技術(shù)藥物的比較胡顯文：男，1969年10月出生，博士（中科院），副研究員，電話：01066948820；傳真：01063833521摘要：本文按照相同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為同種產(chǎn)品，而不同表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的相同氨基酸序列的產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品的原則，歸納總結(jié)了美國(guó)、歐盟和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的以基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物共79種(18種為大腸桿菌表達(dá)，8種為酵母表達(dá)，53種為哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn))，其中基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。歐盟批準(zhǔn)了49種基因重組酶、激素或細(xì)胞因子，11種基因重組治療性抗體和5種基因重組疫苗。在歐美60%70%的產(chǎn)品由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。中國(guó)批準(zhǔn)了27種生物技術(shù)藥物。比較了美國(guó)、歐盟和中國(guó)生物制藥的特點(diǎn)。關(guān)鍵詞：生物制藥產(chǎn)業(yè)，生物技術(shù)藥物，比較美國(guó)、歐盟和中國(guó)的藥管部門(mén)每年批準(zhǔn)的藥物中有很大一部分是已上市藥物的新適應(yīng)癥，有一部分是不同公司生產(chǎn)的相同產(chǎn)品，許多相同藥物重復(fù)計(jì)算，造成了統(tǒng)計(jì)上的很多混淆，使人誤認(rèn)為現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物有幾百種，而實(shí)際上只有不到100種，即人們想象的生物技術(shù)藥物數(shù)量要遠(yuǎn)高于實(shí)際的數(shù)量。本文按照以下原則合并歸納生物技術(shù)藥物，試圖全面、準(zhǔn)確、科學(xué)地統(tǒng)計(jì)歐美和中國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，以期令人對(duì)生物制藥有一個(gè)詳盡準(zhǔn)確的了解：（1） 本文歸納的生物技術(shù)藥物是文獻(xiàn)[1]定義的狹義生物制藥產(chǎn)品，即基因工程產(chǎn)品、抗體工程產(chǎn)品或細(xì)胞工程產(chǎn)品，如用大腸桿菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重組蛋白、用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的治療性抗體、用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的組織工程產(chǎn)品等，但不包括用細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的減毒或滅毒疫苗。（2） 本文的生物技術(shù)藥物不包括從血液、尿液或組織中提取的生物活性物質(zhì)，如人血清白蛋白Albutein 、血源性凝血因子Alphanate (Factor VIII)、AlphaNine（Factor IX）、血源性CMV特異性免疫球蛋白CytoGam、血源性乙肝免疫球蛋白NabiHB、AVENTIS公司生產(chǎn)的鏈激酶Streptase174。（非基因重組產(chǎn)物）等生物制品，也不包括FDA定義的New Biotech Drug中可引起細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，如三氧化砷注射液（Trisenox）、硝酸鎵注射液（Ganite）等無(wú)機(jī)鹽、Fuzeon等化學(xué)合成多肽，小分子有機(jī)物質(zhì)Gleevec、Hepsera、Leustatin等。（3） 由于目前全球只有一種反義寡核苷酸藥Vitravene，并且它是化學(xué)合成藥物，不在本文統(tǒng)計(jì)范疇。（4） 用同一系統(tǒng)表達(dá)的蛋白質(zhì)序列完全一致的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，如用E 、GenoTropin、Humatrope、Norditropin、Nutropin Depot等，用CHO表達(dá)的2個(gè)品牌的EPOa產(chǎn)品Epogen、Procrit等，統(tǒng)計(jì)時(shí)當(dāng)作一種產(chǎn)品。（5） 用不同細(xì)胞或細(xì)菌表達(dá)的同一產(chǎn)品視為不同產(chǎn)品，如生長(zhǎng)激素，有的用E ，有的用小鼠C127細(xì)胞表達(dá)如Saizen；又如胰島素，有的用E ，有的用Yeast表達(dá)如Novolin；再如凝血因子VIII，有用CHO表達(dá)的ReFacto，有用BHK表達(dá)的Helixate。（6） 突變體視為不同產(chǎn)品，如胰島素突變體Humulog、Lantus、NovoLog等；又如EPO產(chǎn)品Epogen和EPO突變體產(chǎn)品 Aranesp。（7） 劑型的改變、添加其他成分或化學(xué)修飾都視為一種產(chǎn)品。如Novo Nordisk公司生產(chǎn)的速效、中效、長(zhǎng)效、混合胰島素系列產(chǎn)品Novolin、Novolin L、Novolin N、Novolin R、Novolin 70/30等，都是劑型的改變以改變胰島素的生物吸收和藥代動(dòng)力學(xué)。又如干擾素a2b 的產(chǎn)品為Intron A，而在Intron A中加入病毒唑就成為Rebetron，這兩種產(chǎn)品都視為干擾素a2b一種生物技術(shù)藥物；再如許多PEG修飾的藥物如PEGIntron（PEG化干擾素a2b），都與未修飾的產(chǎn)品歸為一種產(chǎn)品。 本文所列的生物技術(shù)藥物，幾乎涵蓋了所有美國(guó)、歐盟和中國(guó)的批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物，主要資料來(lái)源為美國(guó)食品藥品管理局(FDA，)、美國(guó)制藥協(xié)會(huì)()、美國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)()、歐盟醫(yī)藥管理局(EMEA, )，以及每個(gè)生產(chǎn)廠商的網(wǎng)站及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，并且參考了文獻(xiàn)[25]。1 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物表1為截止到2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的所有狹義的生物技術(shù)藥物。美國(guó)擁有全球最發(fā)達(dá)的生物制藥產(chǎn)業(yè)，無(wú)論在生物技術(shù)藥物的研究、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，還是生物技術(shù)藥物的種類(lèi)和數(shù)量，或是生物技術(shù)藥物的市場(chǎng)和臨床使用等方面，都遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家，用“美國(guó)的生物制藥就是全球生物制藥的全部”來(lái)形容并不過(guò)分，因?yàn)榻^大多數(shù)生物技術(shù)藥物都是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后，而后再在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市，只有極少部分生物技術(shù)藥物在其他國(guó)家獲準(zhǔn)上市而在美國(guó)沒(méi)有上市，如歐盟批準(zhǔn)的TNFa、中國(guó)批準(zhǔn)的EGF、p53基因重組腺病毒注射液等，這些藥物并非美國(guó)沒(méi)有能力生產(chǎn)，相反它們都是美國(guó)最先制備并最先進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，只是美國(guó)FDA對(duì)藥物的安全性和有效性評(píng)價(jià)極為嚴(yán)格，這些藥物或多或少存在某些問(wèn)題而還未能通過(guò)FDA評(píng)審。美國(guó)生物技術(shù)藥物的總體概況有：（1）大腸桿菌表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有18種，分別是甲狀旁腺激素(134)、利尿鈉肽、胰島素及其兩種突變體、生長(zhǎng)激素、干擾素a、b和g，GCSF、白介素1Ra、白介素白介素1rPA、白喉毒素IL 2融合蛋白、OspA脂蛋白等。這些產(chǎn)品都是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、分子量較小的蛋白質(zhì)，主要為細(xì)胞因子類(lèi)藥物，并且FDA在2000年1月2004年2月只批準(zhǔn)了4種大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品，并且都是多肽類(lèi)、分子量為幾kD的產(chǎn)品，表明細(xì)胞因子類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)空間越來(lái)越小，而且E 。（2）酵母表達(dá)的基因重組生物技術(shù)藥物有8種，分別是：尿酸水解酶rasburicase、胰高血糖素GlucaGen、GMCSF、血小板衍生生長(zhǎng)因子(rhPDGFBB)、乙肝疫苗(小S)、胰島素Novolin及其突變體NovoLog、水蛭素等。由于酵母表達(dá)系統(tǒng)是一種真核表達(dá)系統(tǒng)，其表達(dá)的蛋白質(zhì)可以正確折疊，表達(dá)的蛋白相對(duì)E 、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜。不過(guò)，雖然酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白有糖基化修飾，但是糖鏈結(jié)構(gòu)和組成與天然糖蛋白相差甚遠(yuǎn)，對(duì)于糖鏈極大影響生物活性的蛋白質(zhì)如EPO、治療性抗體等，仍無(wú)法用酵母表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)。（3）哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)或生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物有53種，其中激素類(lèi)有5種，分別是人生長(zhǎng)激素、促濾泡素a、促濾泡素b、人絨膜促性腺激素、促甲狀腺素。酶有7種，分別是組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、尿激酶（urokinase）、粘多糖aL艾杜糖醛酸水解酶（laronidase）、葡糖腦苷脂酶（Imiglucerase）、半乳糖苷酶b（Algasidase beta）、DNA酶（dornase alfa）、tPA突變體TNKtPA等。細(xì)胞因子有7種，分別是干擾素aN干擾素an干擾素b1a、EPOa和EPOa突變體Aranesp、骨形成蛋白2(rhBMP2)和骨形成蛋白7(rhBMP7)。凝血因子有5種，分別是凝血因子VIIa (NovoSeven、BHK表達(dá))、凝血因子VIII (Helixate, BHK表達(dá)), 凝血因子VIII (Rebinate rAHF, CHO表達(dá))、缺失B鏈的凝血因子VIII (ReFacto，CHO表達(dá))，以及凝血因子IX (BeneFix , CHO表達(dá))。治療性抗體有17種，分別是Avastin、Bexxar、Campath、Erbitux、Herceptin、Humira、Mylotarg、Orthoclone OKTRaptiva、Remicade、ReoPro、Rituxan、Simulect、Synagis、Xolair、Zenapax和Zevalin。有5種體內(nèi)診斷用抗體CEAScan、MyoScint、OncoScint、ProstaScint、Verluma。其他基因重組生物技術(shù)藥物還有兩種受體Fc融合蛋白（Amevive、Enbrel）和活化蛋白C（Xigris）。組織工程產(chǎn)品有4種，其中三種是組織工程皮膚Apligraf、Dermagraft和OrCel，一種為組織工程軟骨Carticel[67]。哺乳動(dòng)物細(xì)胞已成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)，這種局面仍將持續(xù)并且其所占比例有逐年擴(kuò)大趨勢(shì)。FDA在2000年以后批準(zhǔn)的創(chuàng)新生物技術(shù)藥物，用酵母表達(dá)的有2種，用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品只有4種，而通過(guò)動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的生物技術(shù)產(chǎn)品則有22種[2]，除了兩種組織工程產(chǎn)品外，其余都是蛋白類(lèi)產(chǎn)品，這些蛋白都是分子量大、二硫鍵多、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖蛋白，只有使用CHO等哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，這些蛋白的生產(chǎn)才成為可能。從2000年以后FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物來(lái)看，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受到FDA和各大制藥公司的重視。而美國(guó)之所以在生物制藥領(lǐng)域遙遙領(lǐng)先，最主要的原因就是其哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)和生產(chǎn)的產(chǎn)品是其生物制藥的主力軍，我國(guó)生物制藥與歐美國(guó)家的主要差距就是哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品寥寥無(wú)幾。 到2004年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物共79種，除去4種組織工程產(chǎn)品、3種治療性鼠源單抗、5種體內(nèi)診斷用單抗成像劑、3種由動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的非基因重組蛋白藥物（即尿激酶是人胎腎細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物、干擾素aN3和干擾素an1是人白細(xì)胞和成淋巴細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)物），美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因重組蛋白質(zhì)藥物為64種。如果將氨基酸序列相同的產(chǎn)品視為一種產(chǎn)品，即E 、E 、BHK細(xì)胞和CHO細(xì)胞表達(dá)的凝血因子VIII、E ，那么，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的基因重組生物技術(shù)藥物只有60種，當(dāng)然，由于蛋白質(zhì)復(fù)性等限制，表達(dá)相同蛋白，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品比活性往往高于E ，如干擾素b，哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品AVONEX174。180。108IU/mg，而E 174。180。107IU/mg。表1 至2004年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物產(chǎn)品商品名公司首次批準(zhǔn)時(shí)間適應(yīng)證大腸桿菌表達(dá)得產(chǎn)品（produced by E coli.）多肽（Polypeptides）:Teriparatide，甲狀旁腺激素134FORTEOEli Lilly骨質(zhì)疏松Nesiritide，利尿鈉肽，hBNPNatrecorScios充血性心力衰竭激素（Hormones）:human somatropin人生長(zhǎng)激素BioTropinGenoTropinHumatropeNorditropinNutropin DepotNutropin AQProtropinSOMAVERT(PEG化)Biotech GeneralPharmaciaEli LillyNovo NordiskGenentechGenentechGenentechNektar/ Pfizer矮小癥肢端肥大癥human insulin，胰島素HumulinEli Lilly糖尿病insulin lispro，胰島素突變體HumalogHumalog Mix75/25Eli LillyEli Lilly糖尿病糖尿病insulin glargine，胰島素突變體LantusAventis糖尿病酶（Enzymes）:Reteplase，tPA突變體RetavaseCentocor急性心梗細(xì)胞因子（Cytokines）:rhGCSF，粒細(xì)胞集落刺激因子NeupogenNeulasta (PEG化)AmgenAmgen白細(xì)胞減少rh IL1Ra，IL1拮抗劑KineretAmgen類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Interleukin eleven, IL11NeumegaWyeth血小板減少I(mǎi)nterleukin two, IL2ProleukinChiron腎瘤、黑色素瘤interferon alfacon1InfergenInterMune/ Amgen丙肝interferon a2a，干擾素a2aRoferonAPegasys (PEG化)HoffmannLa RocheRoche/Nektar 乙肝、丙肝、白血病、Kaposi39。s肉瘤等Interferon a2b，干擾素a2bIntron APEGIntron (PEG化)Rebetron(聯(lián)合病毒唑)ScheringPloughEnzon /ScheringPlough ScheringPlough乙肝、丙肝、非甲非乙型肝炎、白血病、Kaposi39。s肉瘤等Interferon b1b，干擾素b1bBetaseronBerlex /Chiron多發(fā)性硬皮病interferon g1b，干擾素g1bActimmuneInterMune慢性肉芽腫病；重度惡性骨骼石化癥疫苗（Vaccine）:OspA lipoprotein，OspA脂蛋白LYMErixGlaxoSmithKline預(yù)防萊姆病其他:denileukin diftitox, 白喉毒素IL 2融合蛋白OntakLigand PharmaceuticalsT細(xì)胞淋巴瘤酵母表達(dá)的產(chǎn)品（Produced by Yeast）多肽（Polypeptides）:Glucagon(胰高血糖素)GlucaGenNovo Nordisk