【正文】 作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。七、《GMP》對(duì)生產(chǎn)、管理的要求《GMP》對(duì)原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%的水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購(gòu)進(jìn)膠囊時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行活菌數(shù)管理，且必須在適當(dāng)條件下保存，一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱細(xì)菌數(shù) （個(gè)/10㎝2）聚乙烯袋吸塑包裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料合成樹(shù)脂管()金屬管合成樹(shù)脂容器()再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲(chóng)、毛發(fā)、有色物、垃圾、材料悄、樹(shù)脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。美國(guó)的GMP對(duì)易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時(shí)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。⑵對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進(jìn)行，一但使用，不得任意修改，如需修改時(shí)，必須按規(guī)定的程序辦理。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，即所有物料及產(chǎn)品的處理，例如：驗(yàn)收、待驗(yàn)、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進(jìn)行，并應(yīng)有記錄。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以生產(chǎn)指令及現(xiàn)行已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)。⑸批號(hào)的劃分原則，關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致，即同一批號(hào)的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問(wèn)題。⑺每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)及填寫清場(chǎng)記錄。⑻除工藝用水有嚴(yán)格的質(zhì)量和安裝要求外，潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。因此，不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線或包裝臺(tái)上應(yīng)有表時(shí)正在進(jìn)行包裝的產(chǎn)品名稱及批號(hào)的標(biāo)志；包裝車間應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行清場(chǎng)制度，包裝操作開(kāi)始前，應(yīng)認(rèn)真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、象形字機(jī)及其它設(shè)備是否清潔，特別要注意發(fā)現(xiàn)有無(wú)其它任何產(chǎn)品、物料、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫@些均可能造成嚴(yán)重的差錯(cuò)事故。對(duì)分別進(jìn)行印字操作（如批號(hào)、失效期），特別是手工印字操作在包裝操作過(guò)程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯(cuò)。對(duì)于沒(méi)有印制批號(hào)的包裝材料，可以退回倉(cāng)庫(kù)存放。是將共性的操作編制成書(shū)面程序，匯訂成冊(cè)，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。這樣在生產(chǎn)文件中只需給出特定的操作規(guī)程，其它可按SOP。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均要有經(jīng)批準(zhǔn)的處方及生產(chǎn)指令。八、《GMP》對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房的要求 總體要求廠址選擇 在條件可能的情況下，盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場(chǎng)（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于50cm。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時(shí)，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。工藝布置 在不影響生產(chǎn)情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測(cè)定中可能達(dá)到設(shè)計(jì)潔凈度級(jí)別，但在動(dòng)態(tài)時(shí)很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因?yàn)椋海?）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時(shí)，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速（對(duì)于局部百級(jí)）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過(guò)程中污染其經(jīng)過(guò)的操作點(diǎn)，在潔凈走廊由于沒(méi)有操作點(diǎn)，如用上回則一般不存在這種危險(xiǎn)，在其兩邊房間之間沒(méi)有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬(wàn)級(jí)的低要求潔凈室采用。 藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠房設(shè)施，這包括規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。 因?yàn)閺S房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實(shí)現(xiàn)《GMP》的“硬件”，WHO及各國(guó)的GMP中均有廠房設(shè)施專門的章節(jié)；我國(guó)的《GMP》1999年修訂版亦對(duì)廠房與設(shè)施條件做了具體要求。普遍采用潔凈技術(shù)，并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨(dú)立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點(diǎn)一般均在潔凈室內(nèi)。周）（粒/ 10010012001290010000≥10000350600064600≥65100000≥100000350030000323000≥700251978年國(guó)際空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（草案） 表二級(jí)別空氣中生物和非生物微?？倲?shù)≥空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量(ft3)（L）(ft3)（L）(粒/ft2周)1不控制不控制不控制210000035002003230003100003504064600410081290051035200美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開(kāi)始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級(jí)別和生物微粒之間還沒(méi)有建立起確定的關(guān)系，都沒(méi)有給出和微?？倲?shù)相對(duì)應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E 表三級(jí)別級(jí)別的濃度上限5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國(guó)際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M1350……1124035．0265……M2350099．1757106100……10124003502650309353……M335000991757021410601000……100……2650075030903003530100……M4……757002140106008751000283……1000………………353001000247M5………………100000283061810000………………353000100002470M6………………1000000283006180175100000………………355300010000024700700M7………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說(shuō)和實(shí)際用例，我國(guó)過(guò)去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。若沒(méi)有高效過(guò)濾器的發(fā)展，（附表三）。 制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn) GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)，它同時(shí)兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求。微塵顆粒 特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。微塵顆粒進(jìn)入血管系統(tǒng)對(duì)人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。 然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對(duì)環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。害為它們對(duì)藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體危害更為嚴(yán)重?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。由于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因此，它是“活的粒子”。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的2124倍，因而對(duì)微生物的控制尤為重要，也更為棘手。注射藥如果污染了細(xì)菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病。 正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。表21 不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表 22 藥品的微生物檢查要求類別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個(gè)/g或ml《100個(gè)/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料 片劑1000個(gè)/g〈500個(gè)/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個(gè)/g〈500個(gè)/g散劑〈100000個(gè)/g〈500個(gè)/g液體制劑〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml眼藥〈100個(gè)/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時(shí)的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。 空氣過(guò)濾 空氣過(guò)濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段。 （一）風(fēng)量 通過(guò)過(guò)濾器的風(fēng)量=過(guò)濾器面風(fēng)速（m/s）過(guò)濾器截面積（m2）3600m3/h （二）過(guò)濾效率 在額定風(fēng)量下，過(guò)濾器前后空氣含塵濃度NN2之差與過(guò)濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過(guò)濾功率A。100%=(1 )180。 用穿透率來(lái)評(píng)價(jià)過(guò)濾器的最終效果往往更為直觀。 用公式表示為： N2 K=1α= 180。例如：兩臺(tái)高效過(guò)濾器（HEPA）的過(guò)濾效率分別是99。98%，看起來(lái)性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍。 （三）阻力 空氣流經(jīng)過(guò)濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。故評(píng)價(jià)過(guò)濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過(guò)濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過(guò)濾器使用時(shí)的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時(shí)的阻力叫終能力。 （四）容塵量 是在額 定風(fēng)量下達(dá)到終阻力時(shí)過(guò)濾器內(nèi)部的積塵量。第一級(jí)使用初效過(guò)濾器，第二級(jí)使用中效或亞高效過(guò)濾器，第三級(jí)使用高效過(guò)濾器。潔凈度為100，000級(jí)及低于100，000級(jí)的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過(guò)濾器三級(jí)過(guò)濾。 過(guò)濾除菌正因塵埃粒常作為細(xì)菌的載體，所以就這個(gè)意義來(lái)說(shuō)，空氣中塵粒愈多，細(xì)菌與之接觸的機(jī)會(huì)也愈多，附著于其上的機(jī)會(huì)當(dāng)然也就多了，所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過(guò)濾。用噴含菌溶液來(lái)試驗(yàn)，由于溶液的最后液滴大小也都大于細(xì)菌自身大小，所以也獲得較高的效率。102～6180。（2）控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚(yáng)，以減少灰塵對(duì)工作的污染機(jī)會(huì)；為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動(dòng)時(shí)，要使空氣中的灰塵能有效地帶走。微生物主要特性表97微生物菌落特征個(gè)體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無(wú)菌落形態(tài)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動(dòng)植物，細(xì)菌人體在寄主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲(chóng)和人體在寄主細(xì)胞內(nèi)繁殖細(xì)菌濕潤(rùn)光滑有光澤，半透明或不透明單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕 ，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線菌干燥堅(jiān)硬，有折皺菌絲纖細(xì)，不分隔，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長(zhǎng)較細(xì)菌，霉菌慢，環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細(xì)菌相似，大單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長(zhǎng)出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無(wú)橫隔；細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子，有性繁殖，各式各樣氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度，潔凈室內(nèi)組織氣流的基本原則是：要最大限度地減少渦流；使射入氣流經(jīng)過(guò)最短流程盡快覆蓋工作區(qū)，希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外。空調(diào)車間為了獲得均勻的溫濕度而用紊流度大的氣流方式，使射流同室內(nèi)原有空