【正文】 間 布置要合理，要有合適的潔凈分區(qū)，要有綜合的潔凈措施。選用的設備要與生產(chǎn)批量相適應。 實施 GMP 及其驗證規(guī)范的實踐使越來越多的人認識到，驗證是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實施 GMP 的 基礎 ；而廠房設施的確認，又處于首當其沖的關(guān)鍵階段，體現(xiàn)了 “ 藥品質(zhì)最是設計和生產(chǎn)出來 ” 的原則。實施 GMP 不僅要按 “ 標準 ” 對各種過程控制，而且要遵循動態(tài)法則，對原設計或已驗證狀態(tài)是否發(fā)生飄移，作出評估。 第三節(jié) 廠房與設施的安裝確認 廠房與設施的安裝確認涉及到：廠房與潔凈室的竣工驗收、 HVAC 系統(tǒng)的安裝確認及公用工程的驗收、特殊廠房〔稱量室．實驗室、實驗動物房等）的驗 收，等等。國家有關(guān)法規(guī)規(guī)定了嚴格的竣工驗收程序。 一）竣工驗收的目的 竣工驗收的目的在于全面考察工程的設計和施工質(zhì)量，通過對已竣工工程的檢查和試驗，考核檢驗設到是否合理，是否達到業(yè)主的要求；考核承包商的施工成果是否達到設計的要求，所形成的生產(chǎn)或使用能力可否正式轉(zhuǎn)人生產(chǎn)運行。 5 二）竣工 驗收 的條件 對制藥企業(yè)的新建項目而言，必須在完成以下項目后，才符合竣工驗收的條件： 1） 生產(chǎn)性項目和輔助性公用設施，已按設計要求完成，能滿足生產(chǎn)使用； 2） 空調(diào)凈化系統(tǒng)完成風量平衡，潔凈室完成粒子測定，并有書面報告； 3） 主要工藝設備、配套設施經(jīng)單機試車和聯(lián)動負荷試車合格； 4） 生產(chǎn)準備工作能適應投產(chǎn)的需要； 5） 環(huán)境保護設施、勞動安全衛(wèi)生設施、消防設施己按設計要求與主體工程 同時建成使用。 四）竣工驗收的程序 1．承包商申請交工驗收 承包商的施工達到竣工條件后，應先自檢，修補有缺陷的工程部位。承包商在完成上述工作和準備好竣工資料后，即可向業(yè)主提交竣工驗收報告。 3．竣工驗收程序與步驟 1)一個單項工程在建設過程中，對土建及安裝工程實行隱蔽工程驗收和分部分項工程中間驗收。 3)對于建設項目，已按設計要求建成，符合前述驗收標準，具備投產(chǎn)或使用條件，并做好所屬單項工程的竣工驗收工作后，即可由該建設項目的驗收委員會辦理竣工驗收手續(xù)。第一步是預 驗收，組織參加驗收的有關(guān)單位．學習竣工驗收有關(guān)規(guī)定，統(tǒng)一認識，統(tǒng)一步驟；檢查工程建設狀況和工程質(zhì)量；檢查匯集的各項技術(shù)資科；統(tǒng)一對設計、設備制作及施工質(zhì)量的鑒定意見；按照環(huán)保、消防、衛(wèi)生和勞動保護等要求，提出需要改進和完善的方面。 從國外成套引進技術(shù)的建設項目的竣工驗收，還應按與外商簽汀的合同及有關(guān)規(guī)定辦 理。生產(chǎn)性工程要考察工藝流程設計是否合理、先進、經(jīng)濟，設備的選型及制造質(zhì)量能否滿足工藝要求。 單項工程質(zhì)量評定分優(yōu)良或合格兩種。 5．竣 工 驗收的檔案 GMP 對驗證的定義中強調(diào)了“確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的”一系列活動 ?？⒐を炇盏臋n案內(nèi)容有：綜合性文件資料；可行性研究報告；選址及勘察文件資料；設計文件資料；工程建設施工文件資料；工藝設備資料；生產(chǎn)技術(shù)準備、試生產(chǎn)資料；外事工作文件資料；竣工驗收文件資料；其他有關(guān)資料。 二 空調(diào)凈化系統(tǒng)的安裝確認 空調(diào)凈化系統(tǒng)是制藥企業(yè)潔凈廠房的主要設施。該系統(tǒng)是由空氣處理裝置（包括熱源）、空氣輸送和分配設備等組成的完整系統(tǒng)。 廠房及潔凈室竣工繼而投產(chǎn)以后，都需要進行性能測定和驗收；在系統(tǒng)大修或更新時也要進行測 定。主要內(nèi)容有以下 幾 個方面： 1） HVAC 系 統(tǒng)和工藝布置的平面圖、剖面圖及系統(tǒng)圖； 2） 對空氣環(huán)境條件，即潔凈度級別、溫度、濕度、風速等的要求： 3） 空氣處理方案； 4）送回風量、排風量及氣流組織； 5）人凈、物凈的方案； 6） 潔凈室的使用情況； 7）廠區(qū)及其周圍污染情況。 凡測定中所用的一切儀器設備，必須按規(guī)定進行檢定、校正或標定。在清掃和系統(tǒng) 初步調(diào)整后，連續(xù)運行一段時間，然后進行檢漏等項目測定。②驗證在工程竣工驗收后進行，有些測定項目可以共用，但驗證在運行后還要定期做。 下面對 HVAC 系統(tǒng)的安裝確認從兩個方面進行討論。 一） HVAC 系統(tǒng)安裝確認所需的文件 （ l）由質(zhì)量管理部門、生產(chǎn)管理部門認可批準的環(huán)境控制區(qū)平面布置圖及空氣流向圖，包括各房間的潔凈度、氣流流向、壓差、溫度、濕度要求，人流和物流的流向。 3）測試記錄和操作規(guī)程。 4)有 關(guān)施工驗收的規(guī)范。制藥企業(yè)可根據(jù) GMP 及驗證要求選取檢測項目。其內(nèi)容有：空氣處理設備的安裝確認；風管制作及安裝的確認；風管及空調(diào)設備清洗的確認；空調(diào)設備所用的儀表及測試儀器的一覽表及檢定報告 ； 系統(tǒng)操作手冊，有關(guān)標準操作規(guī)程 （ SOP)及控制標準；高效過濾器（ HEPA）的檢漏試驗，等等。 空氣處理設備的安裝確認主要是指機器設備安裝后，對照設計圖紙及供應商提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設計及安裝規(guī)范。設備供應商要提供產(chǎn)品合格證及盤管試壓報告，安裝單位要提供設備安裝圖及質(zhì)量驗收標準。醫(yī)藥工業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)的風管材料宜采用鍍鋅薄鋼板、 PVC 板、不銹鋼板，不宜采用玻璃鋼風管。 風管制作及安裝的確認，主要是對照設計圖、流程圖檢查風管的材料、保溫材料，檢查安裝緊密程度 、檢查管道走向等。 風管及空調(diào)設備清潔的確認 清潔級別小于 10 萬級的 HVAC 系統(tǒng)的通風管道必須進行清洗。 空調(diào)器拼裝結(jié)束后，內(nèi)部先要清洗，再安裝初效及中效過濾器。 空調(diào)設備所用的儀表及測試儀器的一覽表及檢定報告 空調(diào)設備包括空調(diào)器及除濕機，其所附的儀表主要有壓力表、流量計、風壓表等。 所有這些儀表、儀器均要 列 表，寫明用途、精度、檢定周期，并附上自檢合格證書或外檢 合格證書。 在潔凈室中，高效過濾器是實現(xiàn)高潔凈度空氣凈化的關(guān)鍵設備。若過濾器 本身內(nèi)部有小孔洞，或者安裝不嚴密形成微小裂縫都能使凈化效果嚴重惡化。若層流裝置過濾器的泄漏試驗和空氣流速測試均符合規(guī)定，潔凈室的潔凈度是不難達到的 國際上及國內(nèi)一些制藥企業(yè)多采用 DOP 法檢漏。 DOP 8 是 dioctyl phthalate 的簡稱，化 學式 C6H4（ COOC8H17） 2，相對分子質(zhì) ， 噴 霧后粒子呈球形狀。配套的氣溶膠光度計，是一種測定和顯示氣溶膠濃度的儀器。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由于粒子擴散引起燈光強度的差異，經(jīng)測定這個光強度，便可測得氣溶膠的相對濃度。而高效過濾器其效率與穿透率存在以下的關(guān)系： K＝（ 1 一 a） x 100% 式中， K 為高效過濾器穿透率，％ ； a 為高效過濾器效率，％。這包括了層流工作臺、層流罩、自凈器以及制藥廠用的無菌隧道、灌裝線等設備上的高效過濾器。當然試驗名稱就不再叫 DOP法了。 三 空調(diào)凈化系統(tǒng)測試儀器的校驗 在對空調(diào)凈化系統(tǒng)的測試、調(diào)整及監(jiān)控過程中，需要對空氣的狀態(tài)參數(shù)和冷媒、熱媒的物理參數(shù)、空調(diào)設備的性能、潔凈室的潔凈度等進行大量的測定工作；將測得的數(shù)據(jù)與設計數(shù)據(jù)進行比較、判斷，這些物理參數(shù)的測定需要通過比較標準的準確的儀表儀器來完成。 測量空氣相對濕度（ RH， relative humidity）的儀表 1）普通干濕球溫度計。 3）毛發(fā)濕度計：①指示式毛發(fā)濕度計；②自動記錄式毛發(fā)溫度計。 測量風速的儀表 1）葉輪風速儀。 3） 熱電風速儀：①熱傳式熱電風速儀；②熱球式熱電風速儀，較常使用。 HVAC 系統(tǒng)常用的電工儀表 1） 轉(zhuǎn)數(shù)表。 直接測量風量的儀器 風量測定罩（用來測量送風口及回風口風量的儀器）。 將它們裝在凈化設備上或房間的墻上 ， 可直接讀得風壓值，并加以記錄。在表上有上、下限兩根報警指針，按需要設定房間風壓上、下限后，若實際風壓超過兩極限，通過蜂鳴器會發(fā)出報警聲。 潔凈室潔凈度測定用的儀器 1） 光散射式白熾光粒子計數(shù)器（如 Royco 202； 2） 激光粒子計數(shù)器（如 LASX 型）。 2）沉降菌采樣儀器：主要為協(xié) 90mm 玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基。 對 HVAC 系統(tǒng)調(diào)試及驗證的儀器儀表的種類和規(guī)格較多，制藥企業(yè)不必一一配齊，有些是專業(yè)測試單位配備的。為保證設備運行 正常、測試可靠，應制定標準操作規(guī)程（ SOP），而且要檢驗測試儀器動作是否準確。 第四節(jié) 廠房與設施的運行確認 制藥企業(yè)的空調(diào)凈化系統(tǒng)安裝調(diào)試完成后，就要檢查空調(diào)凈化系統(tǒng)與設計要求的相符性，要在實際測試的基礎上確立系統(tǒng)的運行參數(shù)（標準），在保證氣流方向符合要求的前提下，測試并確定潔凈室的風量、換氣次數(shù)及各潔凈室的壓差范圍。 HVAC 系統(tǒng)的運行確認就是證明 HVAC 系統(tǒng)是否達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗。 其他文件 1） 潔凈室溫度、相對 濕度記 錄； 2）房間壓差記錄； 3） 高效過濾器 (HEPA）的風速及氣流流型報告 ； 4） 機組調(diào)試及空氣平衡報告； 10 5） 測試儀器的校正和校驗證書； 6） 懸浮粒子和微生物的預檢； 7） 調(diào)試中發(fā)生的主要 問 題及采取的糾正措施； 8） 相應的標準操作規(guī)程（監(jiān)測、運行及維護）的草案。 一）空調(diào)設備的測試 空調(diào)設備主要是空調(diào)器和除濕機。 除濕器測試的項目 處理風機和再生風機的轉(zhuǎn)速、電流、電壓、風量；蒸汽的壓力或電加熱的功率；再生排放溫度。 風速的測定 高效過濾器的使用風量可按其額定風量的 60%選定，風速乃指出口處的面風速，一般控制在 ≥ 。 氣流流向的測定 高效過濾器的氣流流向的測定主要用于層流工作臺及層流罩。 文獻報道，掛絲法（單絲絲線或合成纖維）或者用測氣流的量角器也可用于氣流流向，但都沒有煙霧法方便。 風量測試及換氣次數(shù)的計算 HVAC 系統(tǒng)風量的測定內(nèi)容，包括測定總送風量、新風量、一次回風量、二次回風量、排風量、以及各 干 、支風道內(nèi)風量和送（回）風口的風量等。 驗證所需要測定的是房間的風量，也就是送風口的風量，并以此來計算房間的換氣次數(shù)。直接測量法使用的儀表是風量罩，可直接將罩子套住風口，就可讀數(shù)。可根據(jù) 下 列公式算出風量： L= 3600 F V 其中， L 為風口風量， m3/h。 房間的換氣次數(shù) n 可由下式計算出： 1 2 n+LAHLLn ??? ? … （ 次 /時 ） 式中， L1， L2， ?， Ln，為房間各送風口的風量， m3/h； A 為房間面積， m2； H 為房間高度，m。 11 一般地說， 100 級潔凈室（區(qū)）要達到：垂直層流 ，水平層流 ； 萬級潔凈室（區(qū)）換氣次數(shù) ≥ 20 次 /h； 10 萬級潔凈室〔區(qū)）換氣次數(shù) ≥ 15 次／ h。這一項測定應在風量測定之后進行。 由于廠房潔凈室設計中就要求在墻壁上安裝微壓表，因此，房間壓差的測定，可直接讀數(shù)。 我國 GMP（ 1998）第十六條規(guī)定：“潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進人室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均 應密封?！? 房間 溫濕度 測定 溫度與濕度測定應在風量風壓調(diào)整后進行，對制藥企業(yè)來說，房間風壓有正、有負（尤其是青霉素類藥品分裝室、有粉塵產(chǎn)生的房間），一旦調(diào)好，就不能再動。無特特殊要求時，溫度應控制在 1826℃ ，相對濕度控制在 45％一 65％。 2）測量相對濕度的儀器 當相對濕度（ RH, relative humidity）波動范圍超過或等于士 時，可采用干濕球 溫濕 度計； 當相對濕度波動范圍在上 %以內(nèi)時，可采用 氯化鋰 電阻式數(shù)字型測溫儀表。 四）懸浮粒子 、浮游菌和沉降菌的預測定 潔凈室中的懸浮粒子及微生物數(shù)的預測定是為最終的環(huán)境評價作準備，以便在測定時發(fā)現(xiàn)問題及時解決。 懸浮粒子的測定應在空調(diào)調(diào)試及空氣平衡完成后進行。 第五節(jié) 制藥環(huán)境監(jiān)測儀表及其校準 GMP 規(guī)定生產(chǎn)環(huán)境應符合空氣潔凈度的要求，而凈化系統(tǒng)工程中空氣中的微粒、微生物、溫度、濕度、壓力、潔凈度等參數(shù)需要儀器儀表來采 集。制藥工業(yè)自動化儀表是指制藥工業(yè)自動化中，特別是連續(xù)制藥生產(chǎn)過程中必需的一類專門的儀器儀表，其中包括對 工 藝參數(shù)進行測量的制藥工業(yè)檢測儀表、根據(jù)測量值對給定值的偏差按一定的調(diào)節(jié)規(guī)律發(fā)出調(diào)節(jié)命令的調(diào)節(jié)儀表以及根據(jù)調(diào)節(jié)儀表的命令對進出制藥生產(chǎn)裝置的物料或能量進行控制的執(zhí)行器等。這些儀表對生產(chǎn)過程進行測量、控制、監(jiān)督和保護，既是 GMP 系統(tǒng)在線控制的眼睛；又有著“腦 ”和“手 ” 的作用，是制藥工業(yè)自動控制系統(tǒng)的必要組成部分。溫度被定義為，在一個大氣壓下，水的冰點為 0℃，沸點為 100℃。濕度被定義為，氣體中的水蒸汽含量，常用單位有 g/L, ppm, mmHg、 露點及相對濕度（％）等。制藥工業(yè)主要涉及低濕度氣體的測量。無特殊要求時，溫度應控制在 18~26℃，相對濕度控制在 45％ ~65％。合適的潔凈空氣，除滿足生產(chǎn)的需求外，尚對生產(chǎn)成本的構(gòu)成，發(fā)生有一定的影響。阻容法將濕度顯示數(shù)值轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栞敵觯?為濕度計的小型集成化、自動化控制提供了可行性?，F(xiàn)有電子時鐘溫濕度一體化表，如室內(nèi)可用帶鐘溫濕度表，室內(nèi)用溫濕度變送器、設備管道用濕濕度變送器等。 二 差壓表 差壓表主要用于潔凈室差壓指示?！睂Ｓ玫膬x表為磁絞接原理的差壓指示表，如微差壓表，手持式微差壓表等。將它們裝在房間墻壁上．可直接讀取差壓值（有的帶電信號輸出功能）。在潔凈廠房的空氣過濾器安裝或更換后，應檢查其濾效，使換氣次數(shù)或?qū)恿黠L速符合潔凈要求。在過濾器阻力監(jiān)測方面，還可以用差壓開關(guān)進行報警控制，或用差壓變送器將差壓信號送到控制計算機中。