【正文】 產(chǎn)記錄，并應(yīng)簽字、保存?！禛MP》對生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定GMP的很多原則與要求實際上都是要在生產(chǎn)過程和生產(chǎn)操作中實施和體現(xiàn)的，應(yīng)強調(diào)以下這些方面：⑴每一產(chǎn)品均應(yīng)制訂工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則，對生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容都提出了原則性的強制要求。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進(jìn)行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會受到污染，但在包扎、保管過程中往往會被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要。毛巾污染情況 表二測定對象測定日期細(xì)菌數(shù)有無大腸桿菌毛巾使用前40240/100CM2無使用1日后105108/100CM2有紙手巾使用前50500個/1張（24180。各種著衣的污染情況 表一著衣種類測定日期細(xì)菌數(shù)/100CM上衣 內(nèi)側(cè)使用5日后300 外側(cè)200褲子 內(nèi)側(cè)使用5日后450 外側(cè)70帽子 內(nèi)側(cè)使用5日后100 外側(cè)150口罩 內(nèi)側(cè)使用1日后180。特別是口罩和襪子最引人注目，使用一日后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍。這些因素中最重要的應(yīng)是（3）（7）項，而其中人員被認(rèn)為是最大的污染源。環(huán)境衛(wèi)生 系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍衛(wèi)生要求，也包括水和空氣。不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。設(shè)備不應(yīng)因密封套泄漏、潤滑油滴漏而造成產(chǎn)品的污染。設(shè)備的清洗是所有的GMP都作為重要的規(guī)定之一。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯的發(fā)生和不利于清潔維修。生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達(dá)到規(guī)定的潔凈度。在潔凈度要求高的場合，靜電除塵設(shè)備不宜作為末級過濾器使用，以免塵粒再飛散時造成意外的后果。靜電自凈器由于阻力很小，整機只有1020pa，可用軸流風(fēng)扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點，所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自凈處理。據(jù)國外最新研究資料顯示，高效濾器對細(xì)菌（1微米以上的生物體）%，對病毒（）%，因此HEPA對細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。一般為袋式中效濾器，濾材為WZCP2滌綸無紡布。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級過濾，制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計初中效兩級過濾于中央空調(diào)機組中，采用潔凈室末端高效送風(fēng)口進(jìn)行高效過濾后的潔凈風(fēng)送如潔凈室，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過濾和對空調(diào)機組作保護(hù)，濾料為WYCP200滌淪無紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。良好的氣流組織可以使這兩項內(nèi)容得以圓滿完成。實際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時暴露于空氣的局部達(dá)到100級，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實際上要使一個車間的潔凈度均達(dá)到100級是很困難的。D垂直層流方式的缺點：①安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損；②設(shè)備費高；③擴大規(guī)模困難。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級時換氣次數(shù)在25～35次/小時范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級時換氣次數(shù)在15～25次/小時范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級時換氣次數(shù)在12～18次/小時范圍內(nèi)在100000級范圍；～。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。D級（100000級）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。 為了達(dá)到B、C和D級，進(jìn)入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個好的流動方式和經(jīng)過適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器過濾處理，換氣次數(shù)至少20次/小時。99版《規(guī)范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個等級。10000（）＜2500（）100000級＜35180。四、《GMP》對制藥廠房的潔凈要求潔凈廠房的潔凈級別潔凈廠房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有國家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用，例如美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（US Fesferal standard ）209B，英國標(biāo)準(zhǔn)5295（BS5295），我國《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB7884）中有潔凈等級的規(guī)定。新版《GMP》對以下幾方面進(jìn)行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門；11自檢；12銷售記錄；13用戶意見和不良反應(yīng)報告；14附錄。二、中國《GMP》的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡稱《GMP》規(guī)范，由于內(nèi)容比較原則，因此1989年—1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草《實施細(xì)則》，1991年決定根據(jù)《規(guī)范》和《細(xì)則》的內(nèi)容重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?！禛MP》與潔凈廠房——建設(shè)的要求——《GMP》對藥品生產(chǎn)企業(yè)的要求——《GMP》中凈化空調(diào)的技術(shù)措施——《GMP》與潔凈生產(chǎn)廠房的認(rèn)證 目 錄 目 錄 1一、GMP的基本概念 2 二、中國GMP的發(fā)展歷史 2三、99版GMP的主要綱領(lǐng) 2四、GMP對潔凈廠房的要求 3潔凈廠房的潔凈級別 3潔凈室的氣流組織 5生物潔凈技術(shù)的原則 6凈化過濾的選擇與特性 6靜電自凈器 7潔凈室潔凈度的檢測與措施 8五、GMP對生產(chǎn)設(shè)備的一般要求 8六、GMP對衛(wèi)生學(xué)的要求 9七、GMP對生產(chǎn)管理的要求 11GMP對原料、輔料及包裝材料的要求 11GMP對生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定 11GMP對包裝與貼簽的要求 12GMP管理文件的編制執(zhí)行 13八、GMP對制藥潔凈廠房的要求 13總體要求 13制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點 15九、空氣凈化措施 18空氣過濾 18凈化系統(tǒng)中的三級過濾 19過濾除菌 19潔凈室的氣流組織和換氣次數(shù) 20潔凈室的正壓控制 21十、水和氣體的凈化措施 23水的凈化 23氣體凈化 24潔凈區(qū)的排水 24 十一、潔凈室的測定 25懸浮顆粒的測定 25活微生物的測定 26十二、潔凈室的消毒方法 31滅菌 31除菌 31消毒的方法 32十三、其它 33 GMP與潔凈廠房的建設(shè)要求南通長城凈化空調(diào)工程公司 秦新華一、GMP的基本概念GMP是《優(yōu)良藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)》的英文Good manufacture Practice for Drugs的簡稱,我國制定為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠等各項生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時通來嚴(yán)密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個環(huán)節(jié)實施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（99修訂版）主要內(nèi)容新版《GMP》（即指1999/6/18日修訂版）既從我國的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴(yán)格堅持GMP的基本準(zhǔn)則為手段，與現(xiàn)代國際標(biāo)準(zhǔn)相接軌，敦促指導(dǎo)國內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。藥品生產(chǎn)中對使用的設(shè)備、工藝路線、滅菌方法等進(jìn)行驗證是一項極重要的質(zhì)量保證措施，也是GMP的一個新的發(fā)展，技術(shù)難度較大，鑒于我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實際情況，新《規(guī)范》也作了相應(yīng)的調(diào)整。1000（）＜250（）10000級＜35180。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。新修訂的《規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表：潔凈級別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞ ＞5微米/皿100級1000＜3,500 0＜35，00 0＜5＜201110,000級＜350,000 ＜2,000＜1003＞25次/時100,000級＜3,500,000 ＜20,000＜50010＞15次/時300,000級＜10,500,000 ＜60,00015＞12次/時WHO及歐洲共同體GMP廠房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M3（等于或超過）微生物的最大允許值/M35微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：本表來源于歐洲共同體GMP補充指南 （按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。C級（10000級）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。這些方式分別如圖圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。C垂直層流方式的優(yōu)點：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多，幾乎在運轉(zhuǎn)的同時成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運行被除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。把操作室全部凈化設(shè)計成上述氣流方式，附加設(shè)備費高，因此有必要考慮采用局部凈化方式。而⑵、⑶兩項與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。凈化過濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對貴州地區(qū)的獨特氣候特點（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。⑵中效濾器：主要是濾除110微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機之后，用于保護(hù)高效濾器。高效濾器一般能用23年。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設(shè)備——自凈器，它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。實測表明，一臺效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運行一個半小時，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數(shù)可降到原來的1/6。C、動態(tài) 指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗證。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。就GMP的原則來說，藥品生產(chǎn)對衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴(yán)格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個生產(chǎn)過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。微生物污染的重要因素 表現(xiàn)在以下七項：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝（包括處方和制備方法）。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。不僅細(xì)菌數(shù)目增加到使用前的10105倍，而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時調(diào)換另外崗位，這一點《GMP》有明確規(guī)定并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。七、《GMP》對生產(chǎn)、管理的要求《GMP》對原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%的水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購進(jìn)膠囊時，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行活菌數(shù)管理，且必須在適當(dāng)條件下保存，一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。美國的GMP對易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時進(jìn)行微生物檢驗。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，即所有物料及產(chǎn)品的處理，例如：驗收、待驗、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進(jìn)行，并應(yīng)有記錄。⑸批號的劃分原則，關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致，即同一批號的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問題。⑻除工藝用水有嚴(yán)格的質(zhì)量和安裝要求外，潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。對分別進(jìn)行印字操作（如批號、失效期），特別是手工印字操作在包裝操作過程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯。是將共性的操作編制成書面程序，匯訂成冊，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均要有經(jīng)批準(zhǔn)的處方及生產(chǎn)指令。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求