【正文】 成產(chǎn)品的污染。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。在潔凈度要求高的場合，靜電除塵設(shè)備不宜作為末級過濾器使用，以免塵粒再飛散時(shí)造成意外的后果。據(jù)國外最新研究資料顯示，高效濾器對細(xì)菌（1微米以上的生物體）%，對病毒（）%，因此HEPA對細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級過濾，制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計(jì)初中效兩級過濾于中央空調(diào)機(jī)組中，采用潔凈室末端高效送風(fēng)口進(jìn)行高效過濾后的潔凈風(fēng)送如潔凈室，正確選用初中高效過濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過濾和對空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WYCP200滌淪無紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。實(shí)際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時(shí)暴露于空氣的局部達(dá)到100級，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實(shí)際上要使一個(gè)車間的潔凈度均達(dá)到100級是很困難的。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級時(shí)換氣次數(shù)在25～35次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級時(shí)換氣次數(shù)在15～25次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級時(shí)換氣次數(shù)在12～18次/小時(shí)范圍內(nèi)在100000級范圍；～。D級（100000級）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。99版《規(guī)范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個(gè)等級。四、《GMP》對制藥廠房的潔凈要求潔凈廠房的潔凈級別潔凈廠房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有國家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用，例如美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（US Fesferal standard ）209B，英國標(biāo)準(zhǔn)5295（BS5295），我國《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB7884）中有潔凈等級的規(guī)定。二、中國《GMP》的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡稱《GMP》規(guī)范，由于內(nèi)容比較原則，因此1989年—1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草《實(shí)施細(xì)則》，1991年決定根據(jù)《規(guī)范》和《細(xì)則》的內(nèi)容重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠等各項(xiàng)生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時(shí)通來嚴(yán)密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。藥品生產(chǎn)中對使用的設(shè)備、工藝路線、滅菌方法等進(jìn)行驗(yàn)證是一項(xiàng)極重要的質(zhì)量保證措施，也是GMP的一個(gè)新的發(fā)展，技術(shù)難度較大，鑒于我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際情況，新《規(guī)范》也作了相應(yīng)的調(diào)整。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。C級（10000級）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過、灌封等。這些方式分別如圖圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。把操作室全部凈化設(shè)計(jì)成上述氣流方式，附加設(shè)備費(fèi)高，因此有必要考慮采用局部凈化方式。凈化過濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對貴州地區(qū)的獨(dú)特氣候特點(diǎn)（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動(dòng)物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。高效濾器一般能用23年。實(shí)測表明，一臺效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運(yùn)行一個(gè)半小時(shí)，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數(shù)可降到原來的1/6。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后應(yīng)進(jìn)行試車和必要的驗(yàn)證。設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。就GMP的原則來說，藥品生產(chǎn)對衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴(yán)格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強(qiáng)才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時(shí)調(diào)換另外崗位，這一點(diǎn)《GMP》有明確規(guī)定并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。美國的GMP對易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時(shí)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。⑸批號的劃分原則，關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致，即同一批號的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問題。對分別進(jìn)行印字操作（如批號、失效期），特別是手工印字操作在包裝操作過程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯(cuò)。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均要有經(jīng)批準(zhǔn)的處方及生產(chǎn)指令。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。普遍采用潔凈技術(shù)，并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分。美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E 表三級別級別的濃度上限5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M1350……1124035．0265……M2350099．1757106100……10124003502650309353……M335000991757021410601000……100……2650075030903003530100……M4……757002140106008751000283……1000………………353001000247M5………………100000283061810000………………353000100002470M6………………1000000283006180175100000………………355300010000024700700M7………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說和實(shí)際用例，我國過去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)，它同時(shí)兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求。 然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的2124倍，因而對微生物的控制尤為重要，也更為棘手。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。 用穿透率來評價(jià)過濾器的最終效果往往更為直觀。 （三）阻力 空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。潔凈度為100，000級及低于100，000級的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過濾器三級過濾。（2）控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚(yáng)，以減少灰塵對工作的污染機(jī)會(huì)；為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動(dòng)時(shí)，要使空氣中的灰塵能有效地帶走。表24 氣流組織空氣潔凈度100級10000級100000級300000級氣流組織型式氣流流型垂直單向流水平單向流非單向流非單向流非單向流主要送風(fēng)方式(高效過濾器占頂棚面積60%)(送風(fēng)墻滿布高效過濾器)(高效過濾器占送風(fēng)墻面積40%)主要回風(fēng)方式(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng))(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部儀器回風(fēng))(室內(nèi)粉塵量大或有害物質(zhì)時(shí)除外)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng))(室內(nèi)粉塵量大或有有害物質(zhì)時(shí)除外)正壓控制為防止外界污染物隨空氣從圍護(hù)結(jié)構(gòu)的門窗或其它縫隙滲入潔凈室內(nèi)，以及防止當(dāng)門開啟后空氣從低潔凈區(qū)倒流向高潔凈區(qū)，必須使?jié)崈羰覂?nèi)的空氣保持高于鄰區(qū)的靜壓值，這是空氣凈化中的又一項(xiàng)重要措施。潔凈室正壓裝置 表96名稱特點(diǎn)備注回風(fēng)口裝空氣阻尼過濾層結(jié)構(gòu)簡單經(jīng)濟(jì)室內(nèi)正壓有些變化，隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升僅適用于走廊或套間回風(fēng)方式陰尼層一般用厚58mm泡沫塑料或無紡布制作陰尼層一般12個(gè)月清洗一次，以維持室內(nèi)正壓不致過高余壓閥（不建議用）靈敏度較高。這時(shí)可將走廊做成與生產(chǎn)車間相同的凈化級別，并把靜壓調(diào)得高一些，使空氣流向產(chǎn)生粉塵的房間——即新規(guī)范要求固體制劑生產(chǎn)車間的潔凈走廊正壓大于產(chǎn)塵的潔凈室。溶解的有機(jī)物，如油脂碳?xì)浠衔?、工業(yè)有機(jī)廢水、洗滌劑以及微生物的代謝產(chǎn)物等，其特點(diǎn)是不帶電，但極微細(xì)?！凹兯被颉俺兯钡木唧w指標(biāo)是要根據(jù)不同使用目的來確定的，用于醫(yī)藥工業(yè)時(shí)主要指標(biāo)是電阻率和細(xì)菌、熱原；工業(yè)用水的“純度”是相對而言的，通常除軟化水外，多把脫鹽水、純水和高純水籠統(tǒng)稱之為純水。既要受原水性質(zhì)、用水標(biāo)準(zhǔn)與用水量的制約，又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備的繁簡、管理維護(hù)的難易和產(chǎn)品的成本。（≥）。采取的措施主要有：（1）100級的潔凈室內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏，10000級的潔凈室應(yīng)避免安裝水斗和地漏，在其它級別的潔凈室中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；（2）潔凈室內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)存水彎或水封裝置；（3）設(shè)在潔凈室的地漏，要求材質(zhì)不易腐蝕（內(nèi)表面光潔，例如不銹鋼材料），不易結(jié)垢，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水廢氣倒灌，允許沖洗地面時(shí)臨時(shí)開蓋，不用時(shí)則將蓋蓋死，必要時(shí)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，灌以消毒劑消毒滅菌，從而可以較好地防止污染（現(xiàn)在國內(nèi)已開發(fā)了這種醫(yī)藥工業(yè)的新型專用潔凈地漏）；（4）質(zhì)監(jiān)部門及生產(chǎn)上產(chǎn)生的酸堿廢水亦應(yīng)設(shè)置專用管道，并采用PVC（塑料管或ABS工程塑料管，引至酸堿處理裝置；總之，潔凈區(qū)域應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道，而無菌操作區(qū)應(yīng)絕對避免。用顯微鏡法測定的直徑為粒子的最大直徑。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。C、采用的浮游菌采樣器必須要有流量計(jì)和定時(shí)器，并嚴(yán)格按儀器說明書的要求定期進(jìn)行校驗(yàn)和操作。150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基（常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基）。對非單向流,至少在運(yùn)行30min后進(jìn)行.(4)浮游菌測試應(yīng)在房間消毒后進(jìn)行.十二、潔凈室的消毒方法醫(yī)藥工業(yè)潔凈室與其他工業(yè)潔凈室有所不同，特別是無菌生產(chǎn)，不僅要控制空氣中一般的懸浮狀態(tài)的氣溶膠粒子，還要控制活微生物數(shù)，即提供所謂的“無菌”環(huán)境（無菌室）。各國GMP均對潔凈室中空氣浮游菌及表面細(xì)菌有嚴(yán)格的規(guī)定，如USP建議潔凈環(huán)境中的細(xì)菌允許值如表6所示：由于藥品生產(chǎn)時(shí)，在潔凈室的地面、墻面、頂棚、機(jī)器、人體衣服表面可能有活微生物粒子存在，當(dāng)溫濕度合適時(shí)，細(xì)菌即在這些表面繁殖，并不時(shí)被氣流吹散到室內(nèi)。臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個(gè)氧原子（O），后者具有很強(qiáng)的活性，對細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死。在所有的消毒液中，甲醛是最常用的，當(dāng)相對濕度65%以上，溫度在24～40℃時(shí)，甲醛氣體的消毒效果最好，但采用過多的甲醛，會(huì)因聚合而析出白色粉末附著在建筑物或設(shè)備表面 ，顧應(yīng)采用合理的消毒方法來進(jìn)行。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1999年修訂） 國家藥品監(jiān)督管理局《藥品GMP實(shí)施與認(rèn)證》 李 鈞 主編《空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)手冊》 電子工業(yè)部第十一設(shè)計(jì)研究院 主編《空氣潔凈技術(shù)原理》 許鐘麟 主編《制藥工業(yè)的潔凈與空調(diào)》 涂光備 主編《潔凈室設(shè)計(jì)》 許鐘麟 主編《HVAC暖通空調(diào)設(shè)計(jì)指南》 陸耀慶 主編