【正文】 局能使產(chǎn)生差錯(cuò)的危險(xiǎn)減至最低限度。（4）高效過濾器（HEPA）：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端，即高效送風(fēng)口上，可選用GB01型高效濾器，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，%以上，高效濾器的特點(diǎn)是效力高、阻力大。F水平層流方式的缺點(diǎn)：①受風(fēng)面近能保持高潔凈度，但接近吸風(fēng)面，半凈度則隨之降低；②擴(kuò)大規(guī)模困難；③設(shè)備費(fèi)不加垂直層流式高；④必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風(fēng)淋室等緩沖室，經(jīng)常清洗工作服等。 A和B級(jí)（100級(jí)）適用于生產(chǎn)無菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過濾、灌封。新《規(guī)范》明確了“藥品”的定義、批次的確定原則等；生產(chǎn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求；純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送及貯存要求等作出了明確的規(guī)定。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992）已于1993年2月16日頒布。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，＞300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制藥業(yè)無太大的實(shí)際意義。A亂流方式的優(yōu)點(diǎn)如下：①過濾器以及空氣處理簡(jiǎn)便；②設(shè)備費(fèi)低；③擴(kuò)大規(guī)模比較容易；④與凈化臺(tái)聯(lián)合使用，可保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。當(dāng)濾材積塵到一定程度，通過初效過濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過濾器。潔凈室的潔凈度檢測(cè)方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測(cè)定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài) 指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。⑵對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進(jìn)行，一但使用，不得任意修改，如需修改時(shí)，必須按規(guī)定的程序辦理。對(duì)于沒有印制批號(hào)的包裝材料，可以退回倉(cāng)庫(kù)存放。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測(cè)定中可能達(dá)到設(shè)計(jì)潔凈度級(jí)別，但在動(dòng)態(tài)時(shí)很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因?yàn)椋海?）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時(shí)，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速（對(duì)于局部百級(jí)）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點(diǎn)，在潔凈走廊由于沒有操作點(diǎn)，如用上回則一般不存在這種危險(xiǎn)，在其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬級(jí)的低要求潔凈室采用。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。害為它們對(duì)藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體危害更為嚴(yán)重。 空氣過濾 空氣過濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段。故評(píng)價(jià)過濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時(shí)的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時(shí)的阻力叫終能力。微生物主要特性表97微生物菌落特征個(gè)體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無菌落形態(tài)無細(xì)胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動(dòng)植物，細(xì)菌人體在寄主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲和人體在寄主細(xì)胞內(nèi)繁殖細(xì)菌濕潤(rùn)光滑有光澤，半透明或不透明單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕 ，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線菌干燥堅(jiān)硬，有折皺菌絲纖細(xì)，不分隔，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長(zhǎng)較細(xì)菌，霉菌慢，環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細(xì)菌相似，大單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長(zhǎng)出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無橫隔；細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子，有性繁殖，各式各樣氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。長(zhǎng)期使用后，關(guān)閉不嚴(yán)。膠體物包括溶膠類，例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物，也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。凈化水制備及管道 制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學(xué)要求的材料和安裝措施。十一、潔凈室的測(cè)定驗(yàn)證通常是由安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)組成的，其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認(rèn)，性能確認(rèn)是作最后的判斷。細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)，由一個(gè)或幾個(gè)細(xì)菌繁殖而成的一細(xì)菌團(tuán)稱為CFU（菌落形成單元數(shù)），亦稱菌落數(shù)。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)。表6 細(xì)菌允許值潔凈級(jí)別浮游菌CFU/inch3表面細(xì)菌CFU/inch2人體細(xì)菌CFU/inch2手套其他10013351000及1000055/10（地板）510100000或以上8720/30（地板）1530消毒的方法常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸、消毒劑噴灑等。D、消毒劑滅菌潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺(tái)、車、桌、椅等表面以及人體雙手（手套）在環(huán)境驗(yàn)證及日常生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。C、氣體滅菌對(duì)環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。按理說，順HVAC系統(tǒng)中，送入經(jīng)高效過濾器過濾的空氣，可以使房間的活微生物數(shù)控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面（墻面、地板、天花板等）以及操作人員衣著上的細(xì)菌亦屬于沉降菌測(cè)試的內(nèi)容。（3）懸浮粒子潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見《粒子測(cè)試方法》的規(guī)定，國(guó)外某些公司做法見表2.（4）懸浮粒子潔凈度級(jí)別的結(jié)果評(píng)定參見《粒子測(cè)試方法》的兩個(gè)條件。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類：（1）生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；（2）生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；（3）雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。純水制備是以原水為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。溶解的無機(jī)物是純水處理的主要對(duì)象之一：它們表現(xiàn)為等當(dāng)量的陽(yáng)、陰離子。實(shí)測(cè)中多數(shù)潔凈室處于10 Pa左右的正壓值，建議采用正壓值時(shí)所需的風(fēng)量按23次/h換氣次數(shù)選用。102～6180。98%，看起來性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍。表21 不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表 22 藥品的微生物檢查要求類別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個(gè)/g或ml《100個(gè)/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料 片劑1000個(gè)/g〈500個(gè)/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個(gè)/g〈500個(gè)/g散劑〈100000個(gè)/g〈500個(gè)/g液體制劑〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml眼藥〈100個(gè)/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時(shí)的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。周)1不控制不控制不控制210000035002003230003100003504064600410081290051035200美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級(jí)別和生物微粒之間還沒有建立起確定的關(guān)系，都沒有給出和微?？倲?shù)相對(duì)應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。工藝布置 在不影響生產(chǎn)情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。因此，不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線或包裝臺(tái)上應(yīng)有表時(shí)正在進(jìn)行包裝的產(chǎn)品名稱及批號(hào)的標(biāo)志；包裝車間應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行清場(chǎng)制度，包裝操作開始前，應(yīng)認(rèn)真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、象形字機(jī)及其它設(shè)備是否清潔，特別要注意發(fā)現(xiàn)有無其它任何產(chǎn)品、物料、標(biāo)簽、說明書遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫@些均可能造成嚴(yán)重的差錯(cuò)事故。微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱細(xì)菌數(shù) （個(gè)/10㎝2）聚乙烯袋吸塑包裝薄膜帶狀包裝薄膜供干燥膠囊用的干燥劑填料合成樹脂管()金屬管合成樹脂容器()再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲、毛發(fā)、有色物、垃圾、材料悄、樹脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。以下針對(duì)生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員 即操作人員，只要不是無人工廠，與生產(chǎn)的全部過程都有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為是引起微生物污染的最大要素。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。如在靜電自凈器中加一層活性碳過濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳?xì)獾茸饔?。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是?yán)格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。后者有垂直層流和水平層流方式。100000（）《規(guī)范》＜25000（25）300000級(jí)＜35180?！禛MP》是在藥品生產(chǎn)全過程中用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實(shí)施措施。100（）1000級(jí)＜35180。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。在上述原則中：⑴、⑷兩項(xiàng)與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關(guān)。在亂流潔凈室中，由于送風(fēng)方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個(gè)角落，這些地方很難通過室內(nèi)氣流組織得到凈化處理，由于渦流區(qū)的存在，而同時(shí)又有塵源，將對(duì)房間潔凈度產(chǎn)生很大的影響。對(duì)于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問題，除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外，如粉碎、稱量、混合、過篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計(jì)塵器過濾系統(tǒng)，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運(yùn)行成本。工藝衛(wèi)生 與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。為了防止由工作服帶來的污染，加強(qiáng)工作服的管理和嚴(yán)格執(zhí)行更換專用服裝是很重要的。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。美國(guó)宇航標(biāo)準(zhǔn)中的潔凈度級(jí)別表 表一級(jí)別微粒生物微粒粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量（μm）（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會(huì)致人死命。口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外，對(duì)霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制（表22）。100% N1 K值比較明確地反映了過濾后的空氣含塵量，又同時(shí)表達(dá)了過濾的效果。用于生物潔凈室的過濾器，以下三個(gè)問題應(yīng)該特別注意：（1）高效過濾器對(duì)微生物的過濾效率，所以高效過濾器的濾菌效率幾近100%，高效過濾器出口菌濃皆可為“0”。實(shí)測(cè)表明當(dāng)潔凈室正壓為5pa時(shí)，已能滿足潔凈室潔凈度對(duì)正壓的要求，但這是最低限度的正壓值。十、水和氣體的凈化水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。107Ω/cm之間，剩余含鹽量在1~5mg/L~，有一個(gè)相當(dāng)寬的區(qū)間。高效空氣過濾器有平板式、筒式和折疊式等，并按氣體流量的不同分為若干型號(hào)。自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性，需定期用聚苯已烯膠乳進(jìn)行脈沖校正及流量校正。國(guó)外某些做法見表3。除菌利用過濾介質(zhì)（如各類空氣過濾器、高效過濾器）或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。生產(chǎn)臭氧的原料主要是空氣和電能，一般通過高頻氧發(fā)生器（電子消毒器）來獲得。無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺(tái)中。人們?cè)谒闪种幸矔?huì)嗅到臭氧的氣味，是因?yàn)樗蓸渲趸a(chǎn)生臭氧。在滿足最少測(cè)點(diǎn)數(shù)的同時(shí)，還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)，如表28所示。由于我國(guó)用于檢測(cè)浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測(cè)試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt 式中： Ng在f面積上的細(xì)菌沉降數(shù)（CFU）； N空氣中的浮游菌濃度（CFU/cm2）； f沉降面積（cm2）； VS含菌粒子沉降速度（cm/s）； T沉降時(shí)間（S）。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個(gè)方面，因此潔凈度的測(cè)定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測(cè)定。評(píng)價(jià)工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細(xì)菌數(shù)。其中特別是細(xì)菌，為純水制備中難以對(duì)付的一個(gè)方面，包括病毒與熱原在內(nèi)，粒徑屬于μm級(jí)及Nm級(jí)。位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定舉例如某制藥