【正文】 有給出和微粒總數(shù)相對(duì)應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。 制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn) GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。由于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因此，它是“活的粒子”。表21 不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表 22 藥品的微生物檢查要求類(lèi)別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個(gè)/g或ml《100個(gè)/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料 片劑1000個(gè)/g〈500個(gè)/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個(gè)/g〈500個(gè)/g散劑〈100000個(gè)/g〈500個(gè)/g液體制劑〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml眼藥〈100個(gè)/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時(shí)的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人100%=(1 )180。98%，看起來(lái)性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍。第一級(jí)使用初效過(guò)濾器，第二級(jí)使用中效或亞高效過(guò)濾器，第三級(jí)使用高效過(guò)濾器。102～6180。空調(diào)車(chē)間為了獲得均勻的溫濕度而用紊流度大的氣流方式，使射流同室內(nèi)原有空氣混合，并把工作區(qū)置于空氣得到充分混合后的回流區(qū)內(nèi)。實(shí)測(cè)中多數(shù)潔凈室處于10 Pa左右的正壓值，建議采用正壓值時(shí)所需的風(fēng)量按23次/h換氣次數(shù)選用。表25潔凈室內(nèi)壓力變化對(duì)潔凈度的影響室內(nèi)相對(duì)于鄰區(qū)的壓力（mmH2O）換氣次數(shù)(次/h)含塵濃度(粒/L)測(cè)定條件244117891116三臺(tái)潔凈臺(tái)運(yùn)轉(zhuǎn)有四人坐在室內(nèi)工作針對(duì)室內(nèi)不同潔凈度的房間而言，我國(guó)GMP規(guī)定其靜壓差(Pa)≥）以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間≥10Pa（）。溶解的無(wú)機(jī)物是純水處理的主要對(duì)象之一：它們表現(xiàn)為等當(dāng)量的陽(yáng)、陰離子。并且條件適當(dāng)時(shí)它們就會(huì)在離子交換樹(shù)脂、活性碳、貯水罐以及各種閥門(mén)與管道中高速繁殖。純水制備是以原水為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。市售的各種瓶裝氮?dú)?，空氣中的含塵量為1140～265粒/L（）。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類(lèi)：（1）生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；（2）生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過(guò)程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；（3）雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。懸浮粒子測(cè)定懸浮粒子的測(cè)定可參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測(cè)試方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為《粒子測(cè)試方法》，其基本內(nèi)容如下：（1）懸浮粒子的測(cè)定方法主要有顯微鏡法及自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法。（3）懸浮粒子潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見(jiàn)《粒子測(cè)試方法》的規(guī)定，國(guó)外某些公司做法見(jiàn)表2.（4）懸浮粒子潔凈度級(jí)別的結(jié)果評(píng)定參見(jiàn)《粒子測(cè)試方法》的兩個(gè)條件。 （1）浮游菌的測(cè)定 浮游菌的測(cè)定可以參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的待業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中浮游菌的測(cè)試方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《浮游菌的測(cè)試方法》），基本內(nèi)容如下：A、浮游菌的測(cè)定是通過(guò)收集懸浮在空氣中的生物性微粒子，通過(guò)專(zhuān)門(mén)的培養(yǎng)基，在適應(yīng)的生長(zhǎng)條件下，讓其繁殖到可見(jiàn)的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面（墻面、地板、天花板等）以及操作人員衣著上的細(xì)菌亦屬于沉降菌測(cè)試的內(nèi)容。不論面積大小，作為一個(gè)被測(cè)對(duì)象，都應(yīng)該滿(mǎn)足這個(gè)要求.表28 最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級(jí)別所需 90mm培養(yǎng)皿數(shù)（）100141000021000002F、結(jié)果評(píng)定，見(jiàn)表29。按理說(shuō)，順HVAC系統(tǒng)中，送入經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾的空氣，可以使房間的活微生物數(shù)控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。地球大氣圈的平流層中，由于受太陽(yáng)紫外線(xiàn)的強(qiáng)烈照射以及宇宙射線(xiàn)的激發(fā)而產(chǎn)生臭氧，這里臭氧集中形成一個(gè)臭氧層，它象一把保護(hù)傘擋住太陽(yáng)的紫外線(xiàn)和宇宙射線(xiàn)使地球的生物免危害。C、氣體滅菌對(duì)環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來(lái)熏蒸。十三、其它在制藥企業(yè)潔凈廠房建設(shè)中，只有學(xué)習(xí)掌握了政策法規(guī)性文件（99版《GMP》規(guī)范、《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》等）才能合理高效地實(shí)現(xiàn)建設(shè)目標(biāo)，了解更多的制藥生產(chǎn)中的特殊要求和凈化方面的知識(shí)將有助于服務(wù)于潔凈廠房的建設(shè)一次通過(guò)國(guó)家GMP認(rèn)證。D、消毒劑滅菌潔凈室的墻面、天花板、門(mén)、窗、機(jī)器設(shè)備、儀器、操作臺(tái)、車(chē)、桌、椅等表面以及人體雙手（手套）在環(huán)境驗(yàn)證及日常生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉菌也很有效。表6 細(xì)菌允許值潔凈級(jí)別浮游菌CFU/inch3表面細(xì)菌CFU/inch2人體細(xì)菌CFU/inch2手套其他10013351000及1000055/10（地板）510100000或以上8720/30（地板）1530消毒的方法常見(jiàn)的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過(guò)氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸、消毒劑噴灑等。醫(yī)藥工業(yè)上獲得無(wú)菌空氣的方法大致可以分為兩大類(lèi)：滅菌利用加熱（干熱、濕熱）、化學(xué)試劑（如甲醛、環(huán)氧已烷）、臭氧、射線(xiàn)（如紫外燈照射）等方法，使空氣中細(xì)菌的蛋白質(zhì)變性以滅菌。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開(kāi)平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)。E、浮游菌潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見(jiàn)《浮游菌測(cè)試方法》的規(guī)定。細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)，由一個(gè)或幾個(gè)細(xì)菌繁殖而成的一細(xì)菌團(tuán)稱(chēng)為CFU（菌落形成單元數(shù)），亦稱(chēng)菌落數(shù)。在自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法中規(guī)定懸浮粒子的粒徑等于標(biāo)準(zhǔn)散射量的球的相當(dāng)直徑。十一、潔凈室的測(cè)定驗(yàn)證通常是由安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)組成的，其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認(rèn)，性能確認(rèn)是作最后的判斷。醫(yī)藥工業(yè)所用氣體，其管道末端使用的過(guò)濾器多采用微孔濾膜，濾膜的孔徑不同，、1μm、3μm、5μm等，從而得到的凈化程度亦不同，高效空氣過(guò)濾器對(duì)于≥，是目前用作終端凈化的主要手段。凈化水制備及管道 制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學(xué)要求的材料和安裝措施。106~180。膠體物包括溶膠類(lèi)，例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物，也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。因此，室內(nèi)既要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對(duì)負(fù)壓。長(zhǎng)期使用后，關(guān)閉不嚴(yán)。維持潔凈室正壓所需的負(fù)量，要根據(jù)圍護(hù)結(jié)松密封性能的好壞來(lái)確定。微生物主要特性表97微生物菌落特征個(gè)體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無(wú)菌落形態(tài)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動(dòng)植物，細(xì)菌人體在寄主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲(chóng)和人體在寄主細(xì)胞內(nèi)繁殖細(xì)菌濕潤(rùn)光滑有光澤，半透明或不透明單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕 ，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線(xiàn)菌干燥堅(jiān)硬，有折皺菌絲纖細(xì)，不分隔，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長(zhǎng)較細(xì)菌，霉菌慢，環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細(xì)菌相似，大單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長(zhǎng)出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無(wú)橫隔；細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子，有性繁殖，各式各樣氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。 過(guò)濾除菌正因塵埃粒常作為細(xì)菌的載體，所以就這個(gè)意義來(lái)說(shuō)，空氣中塵粒愈多，細(xì)菌與之接觸的機(jī)會(huì)也愈多，附著于其上的機(jī)會(huì)當(dāng)然也就多了，所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過(guò)濾。故評(píng)價(jià)過(guò)濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過(guò)濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過(guò)濾器使用時(shí)的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時(shí)的阻力叫終能力。 用公式表示為： N2 K=1α= 180。 空氣過(guò)濾 空氣過(guò)濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段。注射藥如果污染了細(xì)菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病。害為它們對(duì)藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體危害更為嚴(yán)重。微塵顆粒 特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨(dú)立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點(diǎn)一般均在潔凈室內(nèi)。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測(cè)定中可能達(dá)到設(shè)計(jì)潔凈度級(jí)別，但在動(dòng)態(tài)時(shí)很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因?yàn)椋海?）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時(shí)，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速（對(duì)于局部百級(jí)）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過(guò)程中污染其經(jīng)過(guò)的操作點(diǎn)，在潔凈走廊由于沒(méi)有操作點(diǎn)，如用上回則一般不存在這種危險(xiǎn)，在其兩邊房間之間沒(méi)有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬(wàn)級(jí)的低要求潔凈室采用。八、《GMP》對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房的要求 總體要求廠址選擇 在條件可能的情況下，盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場(chǎng)（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于50cm。對(duì)于沒(méi)有印制批號(hào)的包裝材料，可以退回倉(cāng)庫(kù)存放。⑺每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)及填寫(xiě)清場(chǎng)記錄。⑵對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進(jìn)行，一但使用，不得任意修改，如需修改時(shí)，必須按規(guī)定的程序辦理。27CM）無(wú)99版《GMP》對(duì)工作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。人員衛(wèi)生 主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員的衛(wèi)生要求。洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。生產(chǎn)無(wú)菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達(dá)到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。潔凈室的潔凈度檢測(cè)方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測(cè)定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài) 指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。各種過(guò)濾器性能別過(guò)濾對(duì)象濾材對(duì)阻力㎜H2O濾速M(fèi)/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜3中效110中細(xì)孔泡沫塑料2050%＜10亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙%＜15高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞%＜25我國(guó)空氣過(guò)濾器分類(lèi) 表41 性能指標(biāo)類(lèi)別額定風(fēng)量下的效率（%）20%額定風(fēng)量下的效率（%）額定風(fēng)量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來(lái)高效粒徑≥5μm，80η≥20粒徑≥1μm，70η≥20粒徑≥1μm，99η≥70粒徑≥，η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計(jì)數(shù)效率高效ABCD≥≥≥粒徑≥，≥≥≥粒徑≥，≥≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類(lèi)效率為鈉焰法效率；D類(lèi)效率為計(jì)數(shù)效率；C、D類(lèi)出廠要檢漏靜電自?xún)羝餍∫?guī)模的獨(dú)立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自?xún)羝?。?dāng)濾材積塵到一定程度，通過(guò)初效過(guò)濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過(guò)濾器。生物潔凈技術(shù)的原則對(duì)微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個(gè)原則：⑴對(duì)進(jìn)入潔凈室的空氣充分地進(jìn)行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自?xún)魵狻⒊粞醢l(fā)生器等）；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進(jìn)風(fēng)口與回風(fēng)口的設(shè)計(jì)）⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；⑷防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。A亂流方式的優(yōu)點(diǎn)如下：①過(guò)濾器以及空氣處理簡(jiǎn)便；②設(shè)備費(fèi)低；③擴(kuò)大規(guī)模比較容易；④與凈化臺(tái)聯(lián)合使用，可保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實(shí)現(xiàn)的保證措施方法之一。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，＞300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制