【正文】 在所有的消毒液中，甲醛是最常用的，當(dāng)相對濕度65%以上，溫度在24～40℃時(shí)，甲醛氣體的消毒效果最好，但采用過多的甲醛，會(huì)因聚合而析出白色粉末附著在建筑物或設(shè)備表面 ，顧應(yīng)采用合理的消毒方法來進(jìn)行。各國GMP均對潔凈室中空氣浮游菌及表面細(xì)菌有嚴(yán)格的規(guī)定，如USP建議潔凈環(huán)境中的細(xì)菌允許值如表6所示：由于藥品生產(chǎn)時(shí)，在潔凈室的地面、墻面、頂棚、機(jī)器、人體衣服表面可能有活微生物粒子存在，當(dāng)溫濕度合適時(shí)，細(xì)菌即在這些表面繁殖，并不時(shí)被氣流吹散到室內(nèi)。150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基（常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基）。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。采取的措施主要有：（1）100級的潔凈室內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏，10000級的潔凈室應(yīng)避免安裝水斗和地漏，在其它級別的潔凈室中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；（2）潔凈室內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)存水彎或水封裝置；（3）設(shè)在潔凈室的地漏，要求材質(zhì)不易腐蝕（內(nèi)表面光潔，例如不銹鋼材料），不易結(jié)垢，有密封蓋，開啟方便，能防止廢水廢氣倒灌，允許沖洗地面時(shí)臨時(shí)開蓋，不用時(shí)則將蓋蓋死，必要時(shí)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，灌以消毒劑消毒滅菌，從而可以較好地防止污染（現(xiàn)在國內(nèi)已開發(fā)了這種醫(yī)藥工業(yè)的新型專用潔凈地漏）；（4）質(zhì)監(jiān)部門及生產(chǎn)上產(chǎn)生的酸堿廢水亦應(yīng)設(shè)置專用管道，并采用PVC（塑料管或ABS工程塑料管，引至酸堿處理裝置；總之，潔凈區(qū)域應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道，而無菌操作區(qū)應(yīng)絕對避免。既要受原水性質(zhì)、用水標(biāo)準(zhǔn)與用水量的制約，又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備的繁簡、管理維護(hù)的難易和產(chǎn)品的成本。溶解的有機(jī)物，如油脂碳?xì)浠衔?、工業(yè)有機(jī)廢水、洗滌劑以及微生物的代謝產(chǎn)物等，其特點(diǎn)是不帶電，但極微細(xì)。潔凈室正壓裝置 表96名稱特點(diǎn)備注回風(fēng)口裝空氣阻尼過濾層結(jié)構(gòu)簡單經(jīng)濟(jì)室內(nèi)正壓有些變化，隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升僅適用于走廊或套間回風(fēng)方式陰尼層一般用厚58mm泡沫塑料或無紡布制作陰尼層一般12個(gè)月清洗一次，以維持室內(nèi)正壓不致過高余壓閥（不建議用）靈敏度較高。（2）控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚(yáng)，以減少灰塵對工作的污染機(jī)會(huì)；為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動(dòng)時(shí)，要使空氣中的灰塵能有效地帶走。 （三）阻力 空氣流經(jīng)過濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。 然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E 表三級別級別的濃度上限5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M1350……1124035．0265……M2350099．1757106100……10124003502650309353……M335000991757021410601000……100……2650075030903003530100……M4……757002140106008751000283……1000………………353001000247M5………………100000283061810000………………353000100002470M6………………1000000283006180175100000………………355300010000024700700M7………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說和實(shí)際用例，我國過去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。對分別進(jìn)行印字操作（如批號、失效期），特別是手工印字操作在包裝操作過程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯(cuò)。美國的GMP對易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時(shí)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。實(shí)測表明，一臺(tái)效率為95%的靜電自凈器，在一間25m2的房間中運(yùn)行一個(gè)半小時(shí)，房間含塵濃度可降到原來的1/8，菌落數(shù)可降到原來的1/6。凈化過濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對貴州地區(qū)的獨(dú)特氣候特點(diǎn)（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車間、動(dòng)物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。這些方式分別如圖圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠等各項(xiàng)生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時(shí)通來嚴(yán)密的生產(chǎn)過程管理與質(zhì)量管理來對上述各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。四、《GMP》對制藥廠房的潔凈要求潔凈廠房的潔凈級別潔凈廠房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有國家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用，例如美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（US Fesferal standard ）209B，英國標(biāo)準(zhǔn)5295（BS5295），我國《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB7884）中有潔凈等級的規(guī)定。D級（100000級）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。實(shí)際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時(shí)暴露于空氣的局部達(dá)到100級，這樣車間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實(shí)際上要使一個(gè)車間的潔凈度均達(dá)到100級是很困難的。據(jù)國外最新研究資料顯示，高效濾器對細(xì)菌（1微米以上的生物體）%，對病毒（）%，因此HEPA對細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過合格高效過濾器的空氣可視為無菌。設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。環(huán)境衛(wèi)生 系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠房及其周圍衛(wèi)生要求，也包括水和空氣。毛巾污染情況 表二測定對象測定日期細(xì)菌數(shù)有無大腸桿菌毛巾使用前40240/100CM2無使用1日后105108/100CM2有紙手巾使用前50500個(gè)/1張（24180。⑹進(jìn)入100級、10000級、100000級或300000級的潔凈廠房的人數(shù)應(yīng)有限制。為規(guī)定生產(chǎn)中使用的所有原料、輔料和全部加工操作在內(nèi)的一個(gè)文件或一套文件?？諝鈨艋菢O為重要的，它與潔凈室的建筑設(shè)計(jì)有著極為密切的相互依存關(guān)系。 控制環(huán)境中的微塵顆粒，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。等于或高于100，000級（300，000級）空氣凈化處理，也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。潔凈室正壓是通過使凈化系統(tǒng)的送風(fēng)量大于回風(fēng)量和排風(fēng)量的方法來達(dá)到。此外，制造或分裝青霉素或致過敏性等藥物的潔凈室有特殊要求，即要阻止外部污染的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出。在醫(yī)藥工業(yè)上，純水還包括蒸餾水，其電阻率（25℃）~180。故須裝設(shè)塵粒過濾器。②自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法：，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計(jì)數(shù)的方法測定。D、浮游菌測定的采樣點(diǎn)及數(shù)目與懸浮粒子測定相同，即在同懸浮粒子相同的測定點(diǎn)采樣。當(dāng)然“無菌”是相對的，它可以用無菌保證率STA（Sterilty Assurance Level）來表示。多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普遍氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑。本文僅供各位學(xué)友交流指正，在編寫中參考了以下文獻(xiàn)，亦誠推薦給各位學(xué)友?？茖W(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌消毒作用。表29 沉降菌合格界限潔凈度級別沉降菌落數(shù)(CFU/皿)10010000100000平均〈1平均〈3平均〈10（一）表21 國內(nèi)及國外環(huán)境驗(yàn)證時(shí)某些做法對最小采樣點(diǎn)數(shù)目的規(guī)定（二）懸浮粒子浮游菌驗(yàn)證測定時(shí)的采樣量 最少采樣量表凈化級別懸浮粒子浮游菌工作區(qū)送風(fēng)口工作區(qū)送風(fēng)口每個(gè)采樣點(diǎn)lft3采樣量的數(shù)目每點(diǎn)采樣量m3100102210015221001522（三）、懸浮粒子和浮游菌結(jié)果判斷表22 國內(nèi)與國外環(huán)境驗(yàn)證時(shí)某些做法的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別《懸浮粒子測試方法》國外某些驗(yàn)證時(shí)做法《浮游菌測試方法》懸浮粒子數(shù)p/m3/（p/ft3）總懸浮粒子數(shù)平均值 p/m3/（p/ft3）總浮游菌濃度均值CFU/3平浮游菌濃度平均值 CFU/3CFU/3驗(yàn)證日常監(jiān)測1003500(100)0875(25)11210035000(10000)2000(57)87500(2500)2220100350000010000020000(570)875000(25000)20201000(1)此表為動(dòng)態(tài)時(shí)的評定標(biāo)準(zhǔn).(2)靜態(tài)測試標(biāo)準(zhǔn)沒有說明.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行10min后進(jìn)行.(1)靜枋測試狀態(tài),房間中只有一個(gè)測試人員.(2)高效過濾器DOP栓漏試驗(yàn)在過去的一年中完成并有記錄.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行2h后進(jìn)行。B、浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。①顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室內(nèi)的空氣，把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計(jì)數(shù)的方法測定。從氣體發(fā)生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/L（≥）。細(xì)菌本身具有粒子的一切特性，菌體上并且往往含有金屬離子，又同時(shí)是有機(jī)物，需要采取綜合措施處理。但工藝過程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對負(fù)壓。潔凈室的氣流組織型式見表24，換氣次數(shù)的確定，應(yīng)根據(jù)熱平衡、風(fēng)量平衡以及凈化要求計(jì)算而得到，并取最大值。個(gè)別也可能分為四級，即在第三級之后再增加一級高效過濾器，通常把不同效率的過濾器配合使用。100% N1 N1 當(dāng)含塵濃度以計(jì)重濃度“mg/m3”表示時(shí)，求出的效率為計(jì)重效率；以大于或等 于某一粒徑（例如)的顆粒計(jì)數(shù)濃度“個(gè)/L”表示時(shí)，求出的效率為計(jì)數(shù)效率；計(jì)數(shù)效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來表示則粒徑分為組計(jì)數(shù)效率。不同環(huán)境中微生物量也不相同（表21）。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。 藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，采取了 多方面的污染控制措施。國外藥品生產(chǎn)企業(yè)SOP是很重要的一種軟件。記錄應(yīng)按生產(chǎn)批次進(jìn)行。104 外側(cè)2,800這樣一來人員成了最大的污染源，所以，即使是生產(chǎn)非無菌制劑的固體制劑，操作人員在進(jìn)入操作室也必須嚴(yán)格執(zhí)行洗手制度，按工藝要求進(jìn)行消毒，另外盡可能在避免暴露皮膚，穿戴好工作服等，因此加強(qiáng)工藝衛(wèi)生管理方面是非常重要的。六、《GMP》對衛(wèi)生學(xué)的要求新《GMP》規(guī)范關(guān)于衛(wèi)生學(xué)方面的內(nèi)容主要包括環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及衛(wèi)生教育等方面，其衛(wèi)生狀況的優(yōu)劣與藥品質(zhì)量有著直接的聯(lián)系。五、《GMP》對生產(chǎn)設(shè)備的一般要求GMP對設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)，設(shè)備的設(shè)計(jì)和布