【正文】 相對應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。 制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點 GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進行。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。由于微生物不斷生長和繁殖，因此，它是“活的粒子”。表21 不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2表 22 藥品的微生物檢查要求類別劑型含細菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個/g或ml《100個/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料 片劑1000個/g〈500個/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個/g〈500個/g散劑〈100000個/g〈500個/g液體制劑〈100個/gml〈100個/gml眼藥〈100個/gml不得有不得檢出綠濃桿菌陰道、創(chuàng)傷用〈100個/gml〈100個/gml不得檢出破傷風桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人100%=(1 )180。98%，看起來性能很接近，實則其穿透率相差一倍。第一級使用初效過濾器，第二級使用中效或亞高效過濾器，第三級使用高效過濾器。102～6180。空調(diào)車間為了獲得均勻的溫濕度而用紊流度大的氣流方式，使射流同室內(nèi)原有空氣混合，并把工作區(qū)置于空氣得到充分混合后的回流區(qū)內(nèi)。實測中多數(shù)潔凈室處于10 Pa左右的正壓值，建議采用正壓值時所需的風量按23次/h換氣次數(shù)選用。表25潔凈室內(nèi)壓力變化對潔凈度的影響室內(nèi)相對于鄰區(qū)的壓力（mmH2O）換氣次數(shù)(次/h)含塵濃度(粒/L)測定條件244117891116三臺潔凈臺運轉(zhuǎn)有四人坐在室內(nèi)工作針對室內(nèi)不同潔凈度的房間而言，我國GMP規(guī)定其靜壓差(Pa)≥）以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間≥10Pa（）。溶解的無機物是純水處理的主要對象之一：它們表現(xiàn)為等當量的陽、陰離子。并且條件適當時它們就會在離子交換樹脂、活性碳、貯水罐以及各種閥門與管道中高速繁殖。純水制備是以原水為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。市售的各種瓶裝氮氣，空氣中的含塵量為1140～265粒/L（）。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類：（1）生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；（2）生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；（3）雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。懸浮粒子測定懸浮粒子的測定可參見國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法》（以下簡稱為《粒子測試方法》，其基本內(nèi)容如下：（1）懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數(shù)法。（3）懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目參見《粒子測試方法》的規(guī)定，國外某些公司做法見表2.（4）懸浮粒子潔凈度級別的結(jié)果評定參見《粒子測試方法》的兩個條件。 （1）浮游菌的測定 浮游菌的測定可以參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的待業(yè)標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中浮游菌的測試方法》（以下簡稱《浮游菌的測試方法》），基本內(nèi)容如下：A、浮游菌的測定是通過收集懸浮在空氣中的生物性微粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適應(yīng)的生長條件下，讓其繁殖到可見的菌落進行計數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面（墻面、地板、天花板等）以及操作人員衣著上的細菌亦屬于沉降菌測試的內(nèi)容。不論面積大小，作為一個被測對象，都應(yīng)該滿足這個要求.表28 最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級別所需 90mm培養(yǎng)皿數(shù)（）100141000021000002F、結(jié)果評定，見表29。按理說，順HVAC系統(tǒng)中，送入經(jīng)高效過濾器過濾的空氣，可以使房間的活微生物數(shù)控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。地球大氣圈的平流層中，由于受太陽紫外線的強烈照射以及宇宙射線的激發(fā)而產(chǎn)生臭氧，這里臭氧集中形成一個臭氧層，它象一把保護傘擋住太陽的紫外線和宇宙射線使地球的生物免危害。C、氣體滅菌對環(huán)境空氣的滅菌傳統(tǒng)做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發(fā)產(chǎn)生氣體來熏蒸。十三、其它在制藥企業(yè)潔凈廠房建設(shè)中，只有學(xué)習掌握了政策法規(guī)性文件（99版《GMP》規(guī)范、《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《潔凈室施工驗收規(guī)范》等）才能合理高效地實現(xiàn)建設(shè)目標，了解更多的制藥生產(chǎn)中的特殊要求和凈化方面的知識將有助于服務(wù)于潔凈廠房的建設(shè)一次通過國家GMP認證。D、消毒劑滅菌潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機器設(shè)備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手（手套）在環(huán)境驗證及日常生產(chǎn)時，應(yīng)定期清潔并用消毒劑噴灑。它不但對各種細菌（包括肝炎病毒、大腸桿菌、綠濃桿菌及雜菌等）有極強的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效。表6 細菌允許值潔凈級別浮游菌CFU/inch3表面細菌CFU/inch2人體細菌CFU/inch2手套其他10013351000及1000055/10（地板）510100000或以上8720/30（地板）1530消毒的方法常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過氧已酸、環(huán)氧已烷等氣體熏蒸、消毒劑噴灑等。醫(yī)藥工業(yè)上獲得無菌空氣的方法大致可以分為兩大類：滅菌利用加熱（干熱、濕熱）、化學(xué)試劑（如甲醛、環(huán)氧已烷）、臭氧、射線（如紫外燈照射）等方法，使空氣中細菌的蛋白質(zhì)變性以滅菌。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時后計數(shù)。E、浮游菌潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數(shù)目參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定。細菌培養(yǎng)時，由一個或幾個細菌繁殖而成的一細菌團稱為CFU（菌落形成單元數(shù)），亦稱菌落數(shù)。在自動粒子計數(shù)法中規(guī)定懸浮粒子的粒徑等于標準散射量的球的相當直徑。十一、潔凈室的測定驗證通常是由安裝確認、運行確認、性能確認組成的，其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認，性能確認是作最后的判斷。醫(yī)藥工業(yè)所用氣體，其管道末端使用的過濾器多采用微孔濾膜，濾膜的孔徑不同，、1μm、3μm、5μm等，從而得到的凈化程度亦不同，高效空氣過濾器對于≥，是目前用作終端凈化的主要手段。凈化水制備及管道 制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學(xué)要求的材料和安裝措施。106~180。膠體物包括溶膠類，例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物，也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。因此，室內(nèi)既要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負壓。長期使用后，關(guān)閉不嚴。維持潔凈室正壓所需的負量，要根據(jù)圍護結(jié)松密封性能的好壞來確定。微生物主要特性表97微生物菌落特征個體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無菌落形態(tài)無細胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動植物，細菌人體在寄主細胞內(nèi)進行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲和人體在寄主細胞內(nèi)繁殖細菌濕潤光滑有光澤，半透明或不透明單細胞，細胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕 ，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線菌干燥堅硬，有折皺菌絲纖細，不分隔，細胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長較細菌，霉菌慢，環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細菌相似，大單細胞，細胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無橫隔；細胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子，有性繁殖，各式各樣氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。 過濾除菌正因塵埃粒常作為細菌的載體，所以就這個意義來說，空氣中塵粒愈多，細菌與之接觸的機會也愈多，附著于其上的機會當然也就多了，所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過濾。故評價過濾器的阻力須以額定風量為前提，過濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過濾器使用時的阻力叫初阻力，容塵量達到規(guī)定最大值時的阻力叫終能力。 用公式表示為： N2 K=1α= 180。 空氣過濾 空氣過濾器是當前空氣凈化最重要的手段。注射藥如果污染了細菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細菌性感染性疾病。害為它們對藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對人體危害更為嚴重。微塵顆粒 特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠房外的獨立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點一般均在潔凈室內(nèi)。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測定中可能達到設(shè)計潔凈度級別，但在動態(tài)時很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因為：（1）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當使微粒的上升力和重力相抵時，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風速（對于局部百級）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過程中污染其經(jīng)過的操作點，在潔凈走廊由于沒有操作點，如用上回則一般不存在這種危險，在其兩邊房間之間沒有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬級的低要求潔凈室采用。八、《GMP》對制藥企業(yè)生產(chǎn)廠房的要求 總體要求廠址選擇 在條件可能的情況下，盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠離鐵路、公路、機場（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于50cm。對于沒有印制批號的包裝材料，可以退回倉庫存放。⑺每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進行清場及填寫清場記錄。⑵對工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進行，一但使用，不得任意修改，如需修改時，必須按規(guī)定的程序辦理。27CM）無99版《GMP》對工作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。人員衛(wèi)生 主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場人員的衛(wèi)生要求。洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。生產(chǎn)無菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。潔凈室的潔凈度檢測方法和措施潔凈廠房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài) 指潔凈廠房建好后所有設(shè)備尚未放入時的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動態(tài)工況。各種過濾器性能別過濾對象濾材對阻力㎜H2O濾速M/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜3中效110中細孔泡沫塑料2050%＜10亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙%＜15高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞%＜25我國空氣過濾器分類 表41 性能指標類別額定風量下的效率（%）20%額定風量下的效率（%）額定風量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來高效粒徑≥5μm，80η≥20粒徑≥1μm，70η≥20粒徑≥1μm，99η≥70粒徑≥，η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計數(shù)效率高效ABCD≥≥≥粒徑≥，≥≥≥粒徑≥，≥≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計數(shù)效率；C、D類出廠要檢漏靜電自凈器小規(guī)模的獨立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自凈器。當濾材積塵到一定程度，通過初效過濾段的壓差報警裝置提醒操作人員即時更換過濾器。生物潔凈技術(shù)的原則對微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個原則：⑴對進入潔凈室的空氣充分地進行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自凈氣、臭氧發(fā)生器等）；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進風口與回風口的設(shè)計）⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；⑷防止進入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴散。A亂流方式的優(yōu)點如下：①過濾器以及空氣處理簡便；②設(shè)備費低；③擴大規(guī)模比較容易；④與凈化臺聯(lián)合使用，可保持級數(shù)高的潔凈度。潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實現(xiàn)的保證措施方法之一。1000級對制藥業(yè)來說不是十分必要，其在電子機械行業(yè)較普遍，＞300000級的環(huán)境潔凈度控制對制藥業(yè)無太大的實際意