【正文】 無菌室消毒我國藥廠傳統(tǒng)的方法是用甲醛熏蒸，國外藥廠認為甲醛對人體有一定的危害，現(xiàn)普扁采用戍二醛（glutaraldehyde）噴灑，其方法是將戍二醛放在帶有時間控制的自動噴霧器中，在下班后或周未，無菌室內(nèi)無人時自動噴灑，其噴灑量可以調(diào)節(jié)，時間可以設(shè)定，在噴灑期間空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)停止工作。消毒時，直接將臭氧發(fā)生器置于房間中即可，空氣中使用臭氧消毒的濃度很低，只有幾個PPm，可根據(jù)房間體積及臭氧發(fā)生器的臭氧產(chǎn)量來計算得到。A、紫外燈消毒滅菌紫外線滅菌燈（簡稱紫外燈）在其它消毒方法未使用之前，為藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍采用，主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風(fēng)淋室乃至整個潔凈房間的消毒，由于目前已有了其它好的滅菌方法，潔凈室內(nèi)是否安裝紫外線殺菌力最強，紫外線波長為136~390nm,，但紫外線穿透力極弱且存在照射死角，只適用于表面殺菌；B、臭氧消毒臭氧廣泛存在于自然界中，雷雨過后的空氣有一種“清新”感覺，是因為空中放電產(chǎn)生臭氧，消滅了空氣中的細菌和微生物凈化了空氣。事實上，工業(yè)應(yīng)用的除菌方法往往也不是單一的，而是兩者的結(jié)合，對于流動的空氣（如HVAC系統(tǒng)、壓縮空氣）常采用過濾介質(zhì)除菌，而對于靜止環(huán)境內(nèi)空氣，常采用滅菌法，用于無菌室、培養(yǎng)室、傳遞窗、衣服等的滅菌。表4 最少采樣點數(shù)目面積潔凈度級別m210010000100000102~323104222082240164210040103200802064001604013100040010032200080020063注：表中的面積，對于單向流潔凈室，是指送風(fēng)面積 ；對于亂流潔凈實是指房間的面積。F、浮游菌潔凈度的結(jié)果評定參見《浮游菌測試方法》的規(guī)定。我國《GMP》采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標準（CFU/m3）。（2）懸浮粒子潔凈度監(jiān)測的采樣點數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。在生產(chǎn)環(huán)境驗證上、性能確認是對HVAC系統(tǒng)是否能達到規(guī)定的潔凈度做出判斷；我們將性能確認稱作為“潔凈度測定”。潔凈區(qū)域的排水潔凈區(qū)排水系統(tǒng)系指室內(nèi)排水系統(tǒng)。與藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過濾用的壓縮氣應(yīng)經(jīng)除油、除水等凈化處理。實際上的理想的“純水”是沒有的，因為它具有極高的溶解性和不穩(wěn)定性，極易受其它物質(zhì)的污染而降低純度。微生物包括細菌、浮游生物及藻類。制劑生產(chǎn)用水，從開始應(yīng)用自來水，進一步采用了純水（包括去離子水及蒸餾水）和注射用水，更重要的是還規(guī)定了滅菌鍋和滅菌產(chǎn)品的冷卻用水。 調(diào)節(jié)方便可靠。在此正壓值下，多數(shù)潔凈室所需的維持正壓風(fēng)量為24次/h換氣次數(shù)。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度，潔凈室內(nèi)組織氣流的基本原則是：要最大限度地減少渦流；使射入氣流經(jīng)過最短流程盡快覆蓋工作區(qū)，希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外。用噴含菌溶液來試驗，由于溶液的最后液滴大小也都大于細菌自身大小，所以也獲得較高的效率。 （四）容塵量 是在額 定風(fēng)量下達到終阻力時過濾器內(nèi)部的積塵量。例如：兩臺高效過濾器（HEPA）的過濾效率分別是99。 （一）風(fēng)量 通過過濾器的風(fēng)量=過濾器面風(fēng)速（m/s）過濾器截面積（m2）3600m3/h （二）過濾效率 在額定風(fēng)量下，過濾器前后空氣含塵濃度NN2之差與過濾器前空氣含塵濃度的百分比稱為過濾功率A。 正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時對生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制?？諝庵械奈⑸锒鄶?shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。微塵顆粒進入血管系統(tǒng)對人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。若沒有高效過濾器的發(fā)展，（附表三）。周）（粒/ 10010012001290010000≥10000350600064600≥65100000≥100000350030000323000≥700251978年國際空氣潔凈度標準（草案） 表二級別空氣中生物和非生物微?？倲?shù)≥空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量(ft3)（L）(ft3)（L）(粒/ft2 藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠房設(shè)施，這包括規(guī)范標準化廠房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴重的地區(qū)時，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。是將共性的操作編制成書面程序，匯訂成冊，經(jīng)批準后執(zhí)行。⑻除工藝用水有嚴格的質(zhì)量和安裝要求外，潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進行，即所有物料及產(chǎn)品的處理，例如：驗收、待驗、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進行，并應(yīng)有記錄。七、《GMP》對生產(chǎn)、管理的要求《GMP》對原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%的水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購進膠囊時，應(yīng)嚴格進行活菌數(shù)管理，且必須在適當(dāng)條件下保存，一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。不僅細菌數(shù)目增加到使用前的10105倍，而且對大腸桿菌類染色檢查呈陽性，洗手后的擦手巾，不用說也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。微生物污染的重要因素 表現(xiàn)在以下七項：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝（包括處方和制備方法）。所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標志標簽。防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。C、動態(tài) 指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部凈化設(shè)備——自凈器，它使局部氣流通過它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。⑵中效濾器：主要是濾除110微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機之后，用于保護高效濾器。而⑵、⑶兩項與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。C垂直層流方式的優(yōu)點：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多，幾乎在運轉(zhuǎn)的同時成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運行被除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。用高度凈化的空氣把車間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋，叫做非層流方式（亂流方式）。新修訂的《規(guī)范》中廠房潔凈級別分類如下表：潔凈級別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞ ＞5微米/皿100級1000＜3,500 0＜35，00 0＜5＜201110,000級＜350,000 ＜2,000＜1003＞25次/時100,000級＜3,500,000 ＜20,000＜50010＞15次/時300,000級＜10,500,000 ＜60,00015＞12次/時WHO及歐洲共同體GMP廠房潔凈度分類表塵粒的最大允許值/M3（等于或超過）微生物的最大允許值/M35微米A層流工作站3500無5B3500無5C3500002000100D350000020000500注釋：本表來源于歐洲共同體GMP補充指南 （按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。1000（）＜250（）10000級＜35180。三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（99修訂版）主要內(nèi)容新版《GMP》（即指1999/6/18日修訂版）既從我國的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴格堅持GMP的基本準則為手段，與現(xiàn)代國際標準相接軌，敦促指導(dǎo)國內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標準化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)?！禛MP》與潔凈廠房——建設(shè)的要求——《GMP》對藥品生產(chǎn)企業(yè)的要求——《GMP》中凈化空調(diào)的技術(shù)措施——《GMP》與潔凈生產(chǎn)廠房的認證 目 錄 目 錄 1一、GMP的基本概念 2 二、中國GMP的發(fā)展歷史 2三、99版GMP的主要綱領(lǐng) 2四、GMP對潔凈廠房的要求 3潔凈廠房的潔凈級別 3潔凈室的氣流組織 5生物潔凈技術(shù)的原則 6凈化過濾的選擇與特性 6靜電自凈器 7潔凈室潔凈度的檢測與措施 8五、GMP對生產(chǎn)設(shè)備的一般要求 8六、GMP對衛(wèi)生學(xué)的要求 9七、GMP對生產(chǎn)管理的要求 11GMP對原料、輔料及包裝材料的要求 11GMP對生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定 11GMP對包裝與貼簽的要求 12GMP管理文件的編制執(zhí)行 13八、GMP對制藥潔凈廠房的要求 13總體要求 13制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點 15九、空氣凈化措施 18空氣過濾 18凈化系統(tǒng)中的三級過濾 19過濾除菌 19潔凈室的氣流組織和換氣次數(shù) 20潔凈室的正壓控制 21十、水和氣體的凈化措施 23水的凈化 23氣體凈化 24潔凈區(qū)的排水 24 十一、潔凈室的測定 25懸浮顆粒的測定 25活微生物的測定 26十二、潔凈室的消毒方法 31滅菌 31除菌 31消毒的方法 32十三、其它 33 GMP與潔凈廠房的建設(shè)要求南通長城凈化空調(diào)工程公司 秦新華一、GMP的基本概念GMP是《優(yōu)良藥品生產(chǎn)標準》的英文Good manufacture Practice for Drugs的簡稱,我國制定為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。新版《GMP》對以下幾方面進行了闡述：1總則；2人員；3廠房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門；11自檢；12銷售記錄；13用戶意見和不良反應(yīng)報告；14附錄。10000（）＜2500（）100000級＜35180。 為了達到B、C和D級，進入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個好的流動方式和經(jīng)過適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器過濾處理，換氣次數(shù)至少20次/小時。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。D垂直層流方式的缺點：①安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過濾器密封口墊破損；②設(shè)備費高；③擴大規(guī)模困難。良好的氣流組織可以使這兩項內(nèi)容得以圓滿完成。一般為袋式中效濾器，濾材為WZCP2滌綸無紡布。靜電自凈器由于阻力很小，整機只有1020pa，可用軸流風(fēng)扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點，所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自凈處理。生產(chǎn)過程中產(chǎn)品暴露的周圍區(qū)域應(yīng)達到規(guī)定的潔凈度。設(shè)備的清洗是所有的GMP都作為重要的規(guī)定之一。不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。這些因素中最重要的應(yīng)是（3）（7）項，而其中人員被認為是最大的污染源。各種著衣的污染情況 表一著衣種類測定日期細菌數(shù)/100CM上衣 內(nèi)側(cè)使用5日后300 外側(cè)200褲子 內(nèi)側(cè)使用5日后450 外側(cè)70帽子 內(nèi)側(cè)使用5日后100 外側(cè)150口罩 內(nèi)側(cè)使用1日后180。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類這些材料在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會受到污染，但在包扎、保管過程中往往會被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要。⑷對每批加工的產(chǎn)品均應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，并應(yīng)簽字、保存。包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混亂或差錯的危險降至最小限度。使如設(shè)備的操作、維護和清洗；廠房的清洗和消毒方法；廠房潔凈度的監(jiān)測；取樣與自檢，工藝用水的制備及質(zhì)量分析；制劑加工中的共性操作等。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進行綠化，車間四周應(yīng)設(shè)消防車道，廠區(qū)的路面盡量選用堅固、起塵少的材料。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。d)(粒/m2水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品多次接觸，或者直接參與產(chǎn)品的化學(xué)、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響。因而一些國家紛紛各自對此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個，大于或等