【正文】 （推薦用） 結(jié)構(gòu)簡單、安裝簡單。但工藝過程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對負壓。十、水和氣體的凈化水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。陽離子如Na+Ca++……等，陰離子如SOCl、NO3……等。它們的粒徑比微細顆粒要小得多。細菌本身具有粒子的一切特性，菌體上并且往往含有金屬離子，又同時是有機物，需要采取綜合措施處理。107Ω/cm之間，剩余含鹽量在1~5mg/L~，有一個相當(dāng)寬的區(qū)間。純水制備系統(tǒng)沒有一種固定模式，要綜合權(quán)衡多種因素根據(jù)各種純化手段的特點靈活組合應(yīng)用。氣體的凈化藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護性氣體用的氮氣。從氣體發(fā)生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/L（≥）。高效空氣過濾器有平板式、筒式和折疊式等，并按氣體流量的不同分為若干型號。其室內(nèi)排水體制一般采用分流制，生活污水、排水設(shè)計規(guī)范（TJ1374）外，還必須遵守GMP的有關(guān)規(guī)定。在生產(chǎn)或工藝驗證上，性能確認是檢驗該工藝過程的最終目的。①顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室內(nèi)的空氣，把在測定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。自動粒子計數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性，需定期用聚苯已烯膠乳進行脈沖校正及流量校正?；钗⑸餃y定活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室是否達到規(guī)定的潔凈度。浮游菌用計數(shù)CFU/L或CFU/m3表示，沉降菌用沉降濃度CFU/皿、min表示。B、浮游菌測定需有專門的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。國外某些做法見表3。沉降菌的測定可參見國家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中沉降菌的測試方法》（以下簡稱《沉降菌測試方法》），其基本內(nèi)容如下：A、沉降菌測定的設(shè)備主要是φ90180。D、結(jié)果計算；Σmi M=———— N 式中：M平均菌落數(shù)(CFU)； Mi1，2，3，……n號平皿菌落數(shù)； n平皿總數(shù)。表29 沉降菌合格界限潔凈度級別沉降菌落數(shù)(CFU/皿)10010000100000平均〈1平均〈3平均〈10（一）表21 國內(nèi)及國外環(huán)境驗證時某些做法對最小采樣點數(shù)目的規(guī)定（二）懸浮粒子浮游菌驗證測定時的采樣量 最少采樣量表凈化級別懸浮粒子浮游菌工作區(qū)送風(fēng)口工作區(qū)送風(fēng)口每個采樣點lft3采樣量的數(shù)目每點采樣量m3100102210015221001522（三）、懸浮粒子和浮游菌結(jié)果判斷表22 國內(nèi)與國外環(huán)境驗證時某些做法的評價標(biāo)準潔凈度級別《懸浮粒子測試方法》國外某些驗證時做法《浮游菌測試方法》懸浮粒子數(shù)p/m3/（p/ft3）總懸浮粒子數(shù)平均值 p/m3/（p/ft3）總浮游菌濃度均值CFU/3平浮游菌濃度平均值 CFU/3CFU/3驗證日常監(jiān)測1003500(100)0875(25)11210035000(10000)2000(57)87500(2500)2220100350000010000020000(570)875000(25000)20201000(1)此表為動態(tài)時的評定標(biāo)準.(2)靜態(tài)測試標(biāo)準沒有說明.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運行10min后進行.(1)靜枋測試狀態(tài),房間中只有一個測試人員.(2)高效過濾器DOP栓漏試驗在過去的一年中完成并有記錄.(3)對單向流,測試在HVAC系統(tǒng)至少運行2h后進行。除菌利用過濾介質(zhì)（如各類空氣過濾器、高效過濾器）或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。其實不然，實際生產(chǎn)時，由于機器的運行、人員的進出，建筑物的表面均會產(chǎn)生塵粒，從而滋生細菌并極易再吹落，特別是人員的污染幾乎是唯一的細菌來源，一個人每小時約散發(fā)1000只死皮細胞（等價于20μm大小的粒子）因此無菌室的室內(nèi)建筑材料、潔凈服裝的洗滌、晾干、包裝必須在潔凈環(huán)境中進行；無菌衣要經(jīng)高溫消毒滅菌；人員、設(shè)備、儀器進入無菌室應(yīng)伯嚴格的消毒滅菌處理；（人手需用消毒藥物或噴灑）；定期進行室內(nèi)消毒滅菌操作。清潔和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)必須制定清潔與滅菌規(guī)程，并定期進行驗證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設(shè)備、消毒時間以及最后的環(huán)境監(jiān)測?？茖W(xué)研究表明，臭氧具有強烈的殺菌消毒作用。生產(chǎn)臭氧的原料主要是空氣和電能，一般通過高頻氧發(fā)生器（電子消毒器）來獲得。消毒液有甲醛、環(huán)氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等。常見的消毒劑有民丙醇（75%）、已醇（75%）、戍二醛、潔爾滅等。本文僅供各位學(xué)友交流指正，在編寫中參考了以下文獻，亦誠推薦給各位學(xué)友。無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中。甲醛消毒滅菌的氣體發(fā)生量、熏蒸時間、換氣時間等應(yīng)以驗證結(jié)果來最后確定。臭氧消毒效果的驗證中需確認和校正的臭氧發(fā)生器技術(shù)指標(biāo)主要有：臭氧產(chǎn)量、臭氧濃度和時間定時器，并通過驗證檢查細菌數(shù)來確定消毒時間。多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普遍氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑。人們在松林中也會嗅到臭氧的氣味，是因為松樹脂氧化產(chǎn)生臭氧。因此潔凈室（特別是無菌室）一般不按排三班生產(chǎn)，每天必須有足夠時間用于清潔、消毒。利用過濾介質(zhì)除菌我們已在前面HVAC系統(tǒng)驗證中作過介紹。當(dāng)然“無菌”是相對的，它可以用無菌保證率STA（Sterilty Assurance Level）來表示。在滿足最少測點數(shù)的同時，還要滿足最少培養(yǎng)皿數(shù)，如表28所示。B、沉降菌測定其培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動最小的地方，其最少采樣點數(shù)目見表4。（2）沉降菌的測定沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子，然后加以培養(yǎng)，繁殖后加以計數(shù)得到的，其沉降濃度表示CFU/皿、min。D、浮游菌測定的采樣點及數(shù)目與懸浮粒子測定相同，即在同懸浮粒子相同的測定點采樣。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt 式中： Ng在f面積上的細菌沉降數(shù)（CFU）； N空氣中的浮游菌濃度（CFU/cm2）； f沉降面積（cm2）； VS含菌粒子沉降速度（cm/s）； T沉降時間（S）。細菌通?？床灰?，將它們采集或沉降到培養(yǎng)基中培養(yǎng)。一般高效過濾器裝在末端（天花板）的HVAC系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū)（～1m處）設(shè)置測點即可；而高效過濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過濾器（效率為≥95%）的HVAC系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測點外，還需在每個送風(fēng)口處（）設(shè)置測點。②自動粒子計數(shù)法：，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計數(shù)的方法測定。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進行懸浮粒子和活微生物的測定。如需安裝的則設(shè)計時應(yīng)考慮其位置便于維護、清洗，使微生物污染降低到最小程度。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是將自洗滌與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同時藥品生產(chǎn)的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲燈進入室內(nèi)，產(chǎn)生微生物污染，并為室外污水的處理和綜合利用提供便利條件，因此潔凈區(qū)域的排水系統(tǒng)也極其重要的。故須裝設(shè)塵粒過濾器。評價工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細菌數(shù)。為了保證純水水質(zhì)穩(wěn)定，制成后應(yīng)在系統(tǒng)內(nèi)不斷循環(huán)流動，以達到“流水不腐”的目的，即使暫時不用也仍要返回貯槽重新純化和凈化，再進行循環(huán)，不得停滯。飲用水 須用自來水或水質(zhì)較好的井水為水源，去離子水必須用飲用水為水源，經(jīng)離子交換而制備，蒸餾水可用飲用水經(jīng)蒸餾而制備，純水仍不能去除熱原，所以注射用水必須用上述方法制得的純水再進一步通過蒸餾而制備。在醫(yī)藥工業(yè)上，純水還包括蒸餾水，其電阻率（25℃）~180。其中特別是細菌，為純水制備中難以對付的一個方面，包括病毒與熱原在內(nèi)，粒徑屬于μm級及Nm級。微細顆粒包括各種懸浮或沉淀的固體粒子，它們不僅在原水中數(shù)量眾多，而且水的處理設(shè)備以及分配系統(tǒng)等各個部位都不斷產(chǎn)生脫落物。通常工業(yè)用原水為自來水，它是用天然水在水廠經(jīng)過凝聚沉淀與加氯處理得到的，但用工業(yè)標(biāo)準來衡量，其中仍然含有不少雜質(zhì)，主要包括溶解的無機物和有機物、微細顆粒、膠體和微生物等。此外，制造或分裝青霉素或致過敏性等藥物的潔凈室有特殊要求，即要阻止外部污染的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出。位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定舉例如某制藥廠的潔凈室，當(dāng)相對于鄰區(qū)的壓差從+，盡管把換氣次數(shù)從17次/h升至41次/H，而室內(nèi)含塵濃度仍然從116粒/L增加到891粒/L（表25）。安裝簡單。為了節(jié)能，建議把圍擴結(jié)構(gòu)做得盡可能嚴密，正壓所需的風(fēng)量按12次/ h換氣次數(shù)選用。潔凈室正壓是通過使凈化系統(tǒng)的送風(fēng)量大于回風(fēng)量和排風(fēng)量的方法來達到。可見潔凈車間與一般的空調(diào)車間相比是完全不同的?？偟膩碚f，潔凈室的灰塵主要來源于人其占80%~90%,來源于建筑物是次要的僅占10%~15%，來源于凈化送風(fēng)系統(tǒng)的就更少了。對于常用的高效過濾器，180。等于或高于100，000級（300，000級）空氣凈化處理，也可采用亞高效空氣過濾器代替高效空氣過濾器。 三級過濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用 在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開始，一般分為三級過濾。阻力隨濾速的增高而增大。99%和99。穿透率K是指過濾器后與過濾器前空氣含塵濃度的百分比。 用公式表示為： N1N2 N2 α=180。九、空氣凈化措施 藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣浮游微粒及細菌對生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，一般采取的空氣凈化措施主要有三個：首先是空氣過濾——利用過濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣的潔凈度，由于細菌都依附在懸浮顆粒上，微粒過濾掉了細菌也能過濾掉；其次是組織氣流排污，在室內(nèi)組織起特定形式和強度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的污染物排除出去；再次是提高室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣從門及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別（表23）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠房的特點。對制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細菌、病毒、熱原、過敏性物質(zhì)。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來的不良影響。 藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物—微粒要加以限制外，還必須對有生命的污染物—微生物做出必要的規(guī)定。因而一些國家紛紛各自對此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過10000個，大于或等于25um的粒子不得超過2000個；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過1000個，大于或等于5um的粒子不得超過100我國藥典1985年版也首次對輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等 于10um的粒子不得超過50個，大于或等于25um粒止不得超過5個。 控制環(huán)境中的微塵顆粒，對藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品多次接觸，或者直接參與產(chǎn)品的化學(xué)、物理過程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響?？諝庵械膽腋m埃的控制技術(shù)，70年代初期在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)運用中還是先進技術(shù)，而現(xiàn)在已從一般塵埃的控制轉(zhuǎn)變到生物微粒的控制。d)(粒/m2空氣凈化是極為重要的，它與潔凈室的建筑設(shè)計有著極為密切的相互依存關(guān)系。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。建筑要求 潔凈室的位置要盡量設(shè)在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級的潔凈室過渡，在潔凈室內(nèi)一般采用上送下回方式。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進行綠化，車間四周應(yīng)設(shè)消防車道，廠區(qū)的路面盡量選用堅固、起塵少的材料。為規(guī)定生產(chǎn)中使用的所有原料、輔料和全部加工操作在內(nèi)的一個文件或一套文件。使如設(shè)備的操作、維護和清洗；廠房的清洗和消毒方法；廠房潔凈度的監(jiān)測；取樣與自檢，工藝用水的制備及質(zhì)量分析；制劑加工中的共性操作等。包裝操作全部完成后，應(yīng)將已印刷批號而沒有用完的包裝材料全部消毀，消毀情況應(yīng)有記錄。包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混亂或差錯的危險降至最小限度。⑹進入100級、10000級、100000級或300000級的潔凈廠房的人數(shù)應(yīng)有限制。⑷對每批加工的產(chǎn)品均應(yīng)有批生